2015絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

1、絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略,,乳腺癌各期的治療策略,CONTENT,內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,歐洲指南推薦：內(nèi)分泌治療是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選,只要患者為激素敏感型，就應(yīng)盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療2由于化療相關(guān)的毒性，對于合適的患者應(yīng)盡可能地延長內(nèi)分泌治療2化療應(yīng)當(dāng)留到患者出現(xiàn)激素抵抗時才使用2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol

2、 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,首部晚期乳腺癌國際專家共識指南(ABC1),內(nèi)分泌治療是激素受體陽性疾病患者的首選，即使在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的疾病中，除非存有對內(nèi)分泌耐藥的顧慮或證據(jù)或需要疾病快速緩解,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines

3、for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),,中國指南推薦:原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志 2011; 21(5):367-417.,原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點,原發(fā)和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽性和(或)PR陽性1術(shù)后無病生存

4、期較長的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者1如術(shù)后2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，或腫瘤負(fù)荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移晚期一線內(nèi)分泌治療達(dá)到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定6個月或以上的患者二線治療也應(yīng)首選內(nèi)分泌治療，而非化療2,1. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2

5、007; 14(2):194-199.,內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中不可或缺的部分,內(nèi)分泌治療是激素受體陽性晚期乳腺癌患者的主要治療方法之一，在乳腺癌的綜合治療中占有重要的地位適合內(nèi)分泌治療的患者特點：術(shù)后無病生存期較長的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者；晚期一線內(nèi)分泌治療臨床獲益達(dá)到6個月或以上,CONTENT,內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,乳腺癌內(nèi)分泌

6、治療歷史,1896年 Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年 Urich用雄激素治療乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年 Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌1966年 Jensen發(fā)現(xiàn)ER1971-72 Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRH1977年 FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1981年 AG用于治療乳癌aminoglutethimide(氨苯哌

7、酮)1984年 甲地孕酮用于治療乳癌1990年 戈舍瑞林用于治療晚期乳癌1992年 蘭他隆上市1995年 阿那曲唑上市 1997年 來曲唑上市1999年 依西美坦上市2002年 FDA批準(zhǔn)阿那曲唑用于治療早期乳癌2002年 FDA批準(zhǔn)氟維司群用于晚期乳腺癌,1. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T,

8、 et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.,乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī)制,降低雌激素水平代表藥物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：三苯氧胺全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：氟維司群其他作用機(jī)制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素,乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制,三苯氧胺與氟維司群,Mitch Dowsett, et al.Bre

9、ast Cancer Research and Treatment (2005) 93: S11–S18,絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,?,?,?,ABC1專家共識： ER+/HER2 negative ABC,,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)

10、,ER+/HER2 陰性 ABC,對于絕經(jīng)后患者，AI是首選一線內(nèi)分泌治療藥物；然而，他莫昔芬仍是可行的治療選擇。必須考慮輔助內(nèi)分泌治療的類型與持續(xù)時間,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),LoE：1A,三苯氧胺晚期一線研究,Muss HB, et a

11、l. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.,阿那曲唑?qū)Ρ热窖醢?Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.,阿那曲唑顯著延長TTP(激素受體陽性患者),Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.,來曲唑晚期一線研究：PO25研究,前瞻性分析顯示，在研究的前24個月，來曲唑較他莫昔芬顯著延長OS對于未

12、交叉患者的探索性分析顯示，來曲唑較他莫昔芬有14個月的OS獲益,Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.,*進(jìn)展后允許交叉,PO25研究主要研究終點,Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.,2011 NCCN中國版治療指南推薦,NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2011年第一版.,

13、,目前指南推薦一線內(nèi)分泌治療應(yīng)使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？,氟維司群晚期一線治療的研究：FIRST,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究主要終點：CBR,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,氟維司群組TTP顯著延長,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS201

14、0.,可否兩個作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合？,SWOG 0226：研究設(shè)計,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,,主要研究終點：PFS,S0226：PFS 及 OS(所有符合入組條件患者，n=694),Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,?,?,AI三苯氧胺氟維司群,ABC1專家共識： ER+/HER2陰

15、性 ABC,,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),ER+/HER2- ABC,尚不清楚AI后的最佳治療，可選的藥物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用機(jī)制)，氟維司群與醋酸甲地孕酮,Cardoso F, et al., 1st Internat

16、ional consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),LoE：1A,阿那曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?Buzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,主要研究終點TTP,阿那曲唑顯著延長OS,Buzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?/p>

17、一）,研究結(jié)果主要終點ORR分別為16%，21%，15%。無顯著差異來曲唑0.5mg組較醋酸甲地孕酮組改善疾病進(jìn)展(P=0.044)，降低治療失敗風(fēng)險 (P=0.018)，并有OS獲益趨勢 (P=0.053)醋酸甲地孕酮的體重增加、呼吸困難和陰道出血發(fā)生率更高來曲唑組頭痛、腹瀉與頭發(fā)稀疏發(fā)生率更高,Buzdar A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3357-3366.,來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?TTP),B

18、uzdar A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3357-3366.,來曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?Dombernowsky P，et al. Journal of Clinical Oncology, 1998 Vol 16, No 2,研究終點總結(jié),TTP,依西美坦對比甲地孕酮,Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000; 18:1399-1411.,*OR或SD?24周,依西美坦對

19、比甲地孕酮 (TTP),Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000; 18:1399-1411.,氟維司群0020/0021研究,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.,0020/0021研究：主要終點 — TTP,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.,CONFIRM：研究設(shè)計,Di Leo A,

20、et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM：主要終點 — PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM：兩組不良事件發(fā)生率相近,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,甲地孕酮：CALGB 8741研究,兩個高劑量組最常見的毒性為體重增加，與劑量相關(guān)

21、體重增加>20%發(fā)生率：兩個高劑量組約20%；低劑量組僅2%,Abrams J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:64-73.,中位隨訪8年結(jié)果證明醋酸甲地孕酮遞增劑量治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌無優(yōu)勢,甲地孕酮 vs. 伏羅唑,伏羅唑組的惡心、熱潮紅、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、厭食與感覺異常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦難、食欲增加、體重增加更多客觀緩解患者中，伏羅唑組的精神狀態(tài)改善情況優(yōu)于醋酸甲地孕酮,絕經(jīng)后晚期乳腺癌

22、的二線治療既往他莫昔芬治療進(jìn)展(N=452),伏羅唑 2.5mg/d,醋酸甲地孕酮40mg/d 每日四次,R,Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.,對于他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，伏羅唑耐受良好且與醋酸甲地孕酮同樣有效,甲地孕酮 vs. 法羅唑,兩組TTP、TTF與生存期均相似兩組毒性相似，主要為水腫、高血壓、輕微胃腸道癥狀,Goss PE, et al. J C

23、lin Oncol 1999; 17:52-63.,晚期乳腺癌的二線治療(N=96),法羅唑 (n=46),醋酸甲地孕酮(n=50),R,作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效,甲地孕酮部分研究匯總,由于與三苯氧胺、AI等藥物相比，甲地孕酮療效稍遜，且出現(xiàn)體重增加、水腫、惡心、子宮痙攣和類似庫欣綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。所以目前多應(yīng)用于終末期伴有惡液質(zhì)的患者。,Exemestane Versus Anastro

24、zole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,一線治療TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,二線治療TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al

25、. Cancer January 1, 2012,Sequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanced Breast Cancer,Gianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471–477,,,,未接受過AI,接受過SAI,接受過NSAI,主要研究終點：CBR,,Gi

26、anfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471–477,絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,AI三苯氧胺氟維司群,AI氟維司群三苯氧胺甲地孕酮,可選藥物同二線，需根據(jù)之前的治療方案個體化處理,二線內(nèi)分泌治療的選擇及注意事項盡量不重復(fù)使用一線治療用過的藥物他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后患者可選芳香化酶抑制劑或氟維司群一類芳香化酶抑制劑治療失敗患者可選另外一類芳香化酶抑制劑、氟維司

27、群或孕激素二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考,內(nèi)分泌治療耐藥后，除了化療是否還有其他選擇？,,BOLERO-2：依西美坦 ? 依維莫司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,BOLERO-2：更新PFS結(jié)果,Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.,依維莫司和內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合可能增加毒

28、性…,,,,Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,…并增加因不良反應(yīng)所致的停藥和退組,,Due to adverse eventsConsent withdrawalNo. deaths attributed to adverse events,EverolimusN = 482,PlaceboN = 238,,Baselga

29、 J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,?,?,?,FDA批準(zhǔn)依維莫司適應(yīng)癥,FDA于2012年7月20日批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦治療HR受體陽性，HER2陰性經(jīng)來曲唑或阿那曲唑治療后的絕經(jīng)后乳腺癌患者,,TAMRAD 研究：三苯氧胺?依維莫司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,*Simon two-stage minimax d

30、esign,HR = 0.70 (0.40 – 1.21)p = NS,Months,TAM + RAD,TAM,探索性分析：TTP,TAM + RAD,TAM,HR = 0.46 (0.26 – 0.83)p = 0.0087,繼發(fā)耐藥,Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm – Sept. 2011,氟維司群 +依維莫司,,,

31、計劃2013年6月完成入組,總結(jié),內(nèi)分泌治療的選擇較多，需要總體上優(yōu)化治療方案，延緩疾病進(jìn)展根據(jù)國內(nèi)外指南，AI為絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療首選二線及二線后可選藥物包括：AI、氟維司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需根據(jù)一線已使用藥物和患者情況進(jìn)行個體化治療與其他靶向藥物的聯(lián)合可能成為內(nèi)分泌治療新的選擇,謝謝,Back up,經(jīng)非甾體類AI治療失敗的（輔助中或晚期一線后）絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者,FASLODEX (L

32、D)* + placebo for exemestane (n=351),主要終點: TTP,,,,,exemestane 25mg orally daily+ placebo for FASLODEX (n=342),LD 500mg i.m. at day 0 + 250mg i.m. at days 14 and 28,thereafter 250mg i.m. monthly until progression,Evalu

33、ation of FASLODEX and Exemestane Clinical Trial（III期）,Chia et al. J Clin Oncol 2008. Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,輔助：10%晚期一線：90%,EFECT主要終點: TTP,FASLODEX LDexemestane,,,Chia et al. J Clin Oncol

34、 2008. Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,EFECT次要終點：ORR, CBR,Chia et al. J Clin Oncol 2008. Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,,SoFEA研究初步結(jié)果,Median PFS : no differenceF+A: 4.4monthsF: