醫(yī)學(xué)免疫學(xué)移植免疫-2(沖突_20120829-0222_2014-03-03 17-48-14)

1、第22章 移植免疫Transplantation Immunology,移植有關(guān)概念,移植（transplantation）移植物（grafts）供者（donors）受者或宿主（recipient or hosts）,,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912,Alexis Carrel (France)Work on vascular suture and the transpl

2、antation of blood vessels and organs,Great events in history of transplantation,20世紀(jì)初，器官移植實(shí)驗(yàn)探索,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960,Peter Brian Medawar (1/2) Discovery of acquired immunological tolerance The graf

3、t reaction is an immunity phenomenon 1950s, induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells,Great events in history of transplantation,1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反應(yīng),Nobel

4、Prize in Physiology or Medicine 1980,George D. Snell (1/3), (1/3) Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions H-genes (histocompatibility genes), H

5、-2 gene Human transplantation antigens (HLA) ----MHC,Great events in history of transplantation,MHC的發(fā)現(xiàn),Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990,Joseph E. Murray (1/2) Discoveries concerning organ transplantation in t

6、he treatment of human disease In 1954, the first successful human kidney transplant was performed between twins in Boston. Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the body's im

7、mune reaction,Great events in history of transplantation,1954年，成功地進(jìn)行第一例腎移植,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988,Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) Discoveries of important principles for drug trea

8、tment Immunosuppressant drug (The first cytotoxic drugs) ----- azathioprine,Great events in history of transplantation,免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn),History of transplantation 年代 學(xué)者 主要貢獻(xiàn)1900

9、 Landsteiner*(1930) 確定人紅細(xì)胞主要的同種抗原　1912 Carrell* 器官移植　1948 Snell和Gorer 發(fā)現(xiàn)小鼠H-2系統(tǒng)及其與組織移植的關(guān)系1953 Snell*(1980)

10、 H-2系統(tǒng)由K、D兩個(gè)位點(diǎn)組成　1958 Dausset*(1980) 發(fā)現(xiàn)第一個(gè)人類白細(xì)胞抗原（Mac）　1962 Van Rood 鑒定出一個(gè)新的等位基因系統(tǒng)，

11、 即HLA-B座位　1969 Amos 發(fā)現(xiàn)HLA-D座位1967 Benacerraf*(1980)和McDevitt 發(fā)現(xiàn)并證明Ir基因存在于MHC中　1970 Sandberg 鑒定出H

12、LA-C座位1975 Doherty *(1996) 小鼠H-2D、K抗原對(duì)Tc殺傷病毒感染 細(xì)胞的限制作用1978 Rosenthal Ir基因產(chǎn)物Ia抗原參與Mφ

13、-T相互作用1978 Zinkernagel * (1996) MHC對(duì)T細(xì)胞發(fā)育分化的影響1987 Tonegawa* Ig的基因結(jié)構(gòu)1990 Murray和Thomas* 腎移植和骨髓移植　　*諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，括號(hào)內(nèi)為獲獎(jiǎng)年代,,,,,角膜心臟肝臟肺臟 腎臟胰腺

14、骨髓皮膚,移植物分類,自體移植物（autografts）移植物來自受者自身同基因移植物（isografts）移植物來自遺傳基因與受者完全相同的供者同種異型移植物（allografts）移植物來自同種但遺傳基因型有差異的另一個(gè)體異種移植物（xenografts）移植物來自異種動(dòng)物,移植排斥----免疫應(yīng)答 抗原特異性 免疫記憶,Immunological basis of graft rejection,,移植排斥反

15、應(yīng),特異性免疫應(yīng)答特異性記憶性初次排斥反應(yīng)再次排斥反應(yīng),第一節(jié) 同種異型移植排斥的免疫學(xué)基礎(chǔ),移植抗原 同種異型移植排斥的機(jī)制,一、移植抗原 (Transplantation Antigens),概念移植物表達(dá)的引起宿主抗移植物免疫應(yīng)答的抗原分類主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原其他同種異型抗原,１、主要組織相容性抗原,引起同種異型移植排斥反應(yīng)的主要抗原能引起強(qiáng)烈而迅速的排斥反應(yīng)HLA型別的差異是人類移植

16、排斥反應(yīng)的主要原因,２、次要組織相容性抗原,引起機(jī)體較弱排斥反應(yīng)的抗原發(fā)生較慢，強(qiáng)度較輕小鼠H-Y抗原， Y染色體編碼HA-1～HA-5等，非Y染色體連鎖,,,３、其他同種異型抗原,人類ABO血型抗原某些組織特異性抗原移植排斥反應(yīng)強(qiáng)度:皮膚＞腎＞心＞胰＞肝血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）特異性抗原皮膚的SK抗原,二、同種異型移植排斥的機(jī)制,細(xì)胞免疫機(jī)制 體液免疫機(jī)制NK細(xì)胞的作用,1、細(xì)胞免疫機(jī)制,同種異型移植排斥反應(yīng)主要是由受

17、者的T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對(duì)移植物表面同種異型抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答,(1) 同種異型識(shí)別的分子機(jī)制,受者T細(xì)胞如何識(shí)別供者M(jìn)HC分子？為什么有如此多的T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC分子？1%-10%的受者T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC分子10-５-10-４的特異性T細(xì)胞前體識(shí)別一般抗原,,受者T細(xì)胞如何識(shí)別供者M(jìn)HC分子?直接識(shí)別間接識(shí)別,直接識(shí)別（direct recognition）,不需要抗原的加工過程，受者T細(xì)胞直接識(shí)別移植物細(xì)胞表面

18、完整的同種異型MHC分子交叉識(shí)別(Cross recognition) 受者T細(xì)胞克隆正常情況 識(shí)別自身MHC分子-外來Ag肽復(fù)合物同種異型移植 識(shí)別供者M(jìn)HC分子-Ag肽復(fù)合物分子基礎(chǔ) 兩者決定簇可能很相似,（2）CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞的作用,CD4＋T和CD8＋T均參與，CD4＋T更重要直接識(shí)別和間接識(shí)別活化的CD4＋T分泌CK激活和招募

19、MΦ直接識(shí)別活化的CD8＋T能殺傷移植物細(xì)胞間接識(shí)別活化的CD8＋T不能殺傷移植物細(xì)胞直接識(shí)別活化的Th2不能輔助受者B產(chǎn)生抗移植物抗體,而間接識(shí)別活化的Th2則能,,,２、體液免疫機(jī)制,體液免疫在移植排斥反應(yīng)中起一定作用超急性排斥反應(yīng)中起重要作用（預(yù)存抗體）激活補(bǔ)體調(diào)理作用ADCC,,移植排斥反應(yīng)中起次要作用在某些情況下，抗體反而能保護(hù)移植物，防止或延緩排斥反應(yīng)的發(fā)生，這種抗體稱為增強(qiáng)抗體（enhancing anti

20、bodies）增強(qiáng)抗體與移植物上的抗原結(jié)合，不激活補(bǔ)體，也不引起細(xì)胞毒效應(yīng)，卻可阻斷其他抗體或效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)移植抗原的識(shí)別和對(duì)移植物的攻擊，因而又稱為封閉抗體（blocking antibodies）,３、NK細(xì)胞的作用,受者NK細(xì)胞KIR不能識(shí)別同種異型移植物細(xì)胞表面的非己MHC抗原，抑制信號(hào)傳入受阻，NK細(xì)胞被激活活化T細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，活化NK細(xì)胞,第二節(jié) 同種異型移植排斥的分類及效應(yīng)機(jī)制,宿主抗移植物

21、反應(yīng) 移植物抗宿主反應(yīng),同種異型移植排斥反應(yīng)分類,宿主抗移植物反應(yīng) (Host-versus-graft Reaction, HVGR) 見于一般器官移植移植物抗宿主反應(yīng) (Graft-versus-host Reaction, GVHR )主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細(xì)胞移植,一、宿主抗移植物反應(yīng),超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng),１、超急性排斥反應(yīng)（Hyperacute rejection ）,發(fā)生時(shí)

22、間 移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至1～2d內(nèi)發(fā)生病理變化 血管內(nèi)凝血缺血、變性和壞死,,發(fā)生機(jī)制 預(yù)存抗體抗ABO血型抗原的抗體抗HLA抗原的抗體抗VEC抗原的抗體,激活補(bǔ)體系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)供者器官灌流不暢或缺血時(shí)間過長等非免疫學(xué)機(jī)制,Hyperacute rejection of a kidney allograft with endothelial damage, platelet and thrombi

23、n thrombi, and early neutrophil infiltration in a glomerulus,Hyperacute rejection of a renal allograft. Kidney is deep red and swollen.,Hyperacute rejection: Thrombi in glomerulus and fibrin in artery. Anti-donor ant

24、ibodies bind to donor endothelial cells and activate the complement cascade and clotting cascade.,,,Fibrin in artery,,Thrombus in Glomerulus,２、急性排斥反應(yīng)（Acute Rejection）,發(fā)生時(shí)間 移植后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)80%～90%發(fā)生于移植后一個(gè)月內(nèi)病理變化 急性體液性排斥

25、反應(yīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主要表現(xiàn)的急性血管炎急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)實(shí)質(zhì)細(xì)胞的壞死并伴有大量淋巴細(xì)胞、MΦ浸潤,,發(fā)生機(jī)制 移植物血管損傷針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面同種異型抗原的IgG抗體補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害CD4+Th1介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)CD8+Tc直接殺傷表達(dá)同種異型抗原的移植物細(xì)胞,,,Acute rejection of a kidney with inflammatory cells in the inte

26、rstitium and between epithelial cells of the tubules,３、慢性排斥反應(yīng)（Chronic Rejection）,發(fā)生時(shí)間 移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年發(fā)生病理變化 間質(zhì)纖維化，移植物內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞增生，血管硬化,,發(fā)生機(jī)制 迄今尚不完全清楚急性排斥反應(yīng)細(xì)胞壞死的延續(xù)和結(jié)果炎癥性CD4+T細(xì)胞/MΦ相關(guān)的慢性炎癥非免疫學(xué)因素誘發(fā)組織器官的退行性變,,Kidney Tra

27、nsplantation----Graft Rejection,Chronic Vascular Rejection - Concentric Fibrous Intimal Thickening and Lymphocytic Infiltration,二、移植物抗宿主反應(yīng),同種異型骨髓移植時(shí)，供者骨髓移植物中的免疫活性細(xì)胞識(shí)別宿主移植抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)GVHR可以損傷宿主，引起移植物抗宿主?。╣raft versus host

28、 disease，GVHD）急性GVHD慢性GVHD,Graft versus host disease,Graft versus host disease,,發(fā)生條件移植物中含有足夠數(shù)量的免疫活性細(xì)胞宿主處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)宿主與移植物之間的組織相容性不同,,發(fā)生情況骨髓移植（主要）胸腺移植脾移植新生兒接受大量輸血多數(shù)情況下由次要組織相容性抗原引發(fā),1、急性GVHD,供受者HLA不相配或未對(duì)受者進(jìn)

29、行預(yù)防性處理時(shí)移植后數(shù)天，最遲在術(shù)后2個(gè)月內(nèi)即可發(fā)生皮膚、肝臟、腸道等多個(gè)靶器官上皮細(xì)胞的壞死皮膚瘙癢性斑丘疹、厭食、惡心、腹瀉、血清膽紅素增高等由移植物中成熟T細(xì)胞介導(dǎo)，也可能與NK細(xì)胞有關(guān),,,Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema,2、慢性GVHD,一個(gè)或多個(gè)器官的纖維化和萎縮最終可導(dǎo)致所累及器官的功能喪失,第三節(jié) 同種異型移植排斥的防治,

30、,,組織配型 免疫抑制劑治療 誘導(dǎo)免疫耐受,一、組織配型,1. 血型抗原配型 ----ABO、Rh血型抗原，供受者間的ABO和Rh血型必須相同2. HLA組織配型 ----HLA-A、HLA-B相配的位點(diǎn)數(shù)越多越好 ----HLA-DR相配最為重要,MHC and graft rejection,腎移植10年存活率HLA-A,B,DR錯(cuò)配數(shù) 10年存活率0

31、 62％1 47％2 45％3 40％6

32、 33％,,,,,Laws of transplantation,供受者HLA-A和HLA-B相配的位點(diǎn)數(shù)越多，移植物存活幾率越高供受者HLA-DR位點(diǎn)相配更重要，因?yàn)镠LA-DR和DQ基因有很強(qiáng)的連鎖不平衡，DR位點(diǎn)相配的個(gè)體，通常DQ位點(diǎn)也相配,移植物存活與HLA配型的關(guān)系,二、 免疫抑制劑治療 (Immunosuppressor Therapy),硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺抑制淋巴細(xì)胞增殖和分化，殺傷活

33、化的T細(xì)胞環(huán)孢素A、FK506抑制T細(xì)胞活化過程中IL-2基因的轉(zhuǎn)錄抗CD3單抗（OKT3）活化補(bǔ)體，調(diào)理作用，溶解T細(xì)胞 抗炎皮質(zhì)激素抑制TNF、IL-1、IL-6等炎癥細(xì)胞因子分泌,環(huán)孢素A（cyclosporin A）,目前臨床上最常用的免疫抑制劑抑制T細(xì)胞活化過程中IL-2基因的轉(zhuǎn)錄無骨髓抑制大劑量長期使用有腎毒性,FK506,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用機(jī)制與CsA相似免疫抑制作用更強(qiáng)，CsA的100倍毒性較低

34、臨床移植中與CsA合用效果更好,三、 誘導(dǎo)免疫耐受(Induction of Immune Tolerance),抑制T細(xì)胞活化供者可溶性MHC分子CTLA-4融合蛋白抗IL-2R單抗Th2類細(xì)胞因子針對(duì)TNF-α，IL-2，IFN-γ的單抗微嵌合狀態(tài)（microchimerism）同種實(shí)質(zhì)器官移植，互相嵌合狀態(tài)受者體內(nèi)可檢測到供者細(xì)胞或遺傳物質(zhì)移植物內(nèi)MΦ等細(xì)胞被宿主細(xì)胞代替,第四節(jié) 異種移植,,,異種移植(X

35、enotransplantation)不同種供受者之間的組織器官移植解決供體器官短缺的一條很好的潛在途徑豬有可能是人類器官移植異種供者的優(yōu)選物種 大量的豬→人異種移植實(shí)驗(yàn),易產(chǎn)生超急排斥反應(yīng)：人體內(nèi)存在針對(duì)遠(yuǎn)緣動(dòng)物細(xì)胞表面多糖分子的抗體，常引起超急性排斥 存在問題：“人畜共患病” （違反自然規(guī)律，破壞種間隔離屏障）解決(前景): 器官克隆、多能干細(xì)胞定向分化培養(yǎng)