醫(yī)學免疫學教學匯編11免疫調節(jié)

1、免疫調節(jié),免疫調節(jié),機體為了對付數(shù)量大且能迅速繁殖的外來病原體，因此具有一個快速和強大的特異性免疫應答。免疫應答可以導致機體穩(wěn)定狀態(tài)的偏移。免疫系統(tǒng)具有強而有效的內部調節(jié)能力，以恢復機體的內環(huán)境穩(wěn)定。免疫調節(jié)包括正向和負向調節(jié)。涉及免疫應答的整個過程，體現(xiàn)在分子、細胞、整體乃至群體等不同水平上。免疫調節(jié)的失誤，可能導致免疫應答應答的異常，最終導致自身免疫病、超敏反應、持續(xù)感染和腫瘤等疾病的發(fā)生。,第一節(jié),抗原、抗體和補體成分的調節(jié),一、

2、抗原對免疫應答的的調節(jié)和抗原競爭,抗原的分解、中和及清除，直接制約特異性免疫應答的強度.即隨著抗原濃度的減少及消失，相應免疫應答的總體幅度逐漸下降.結構相似的抗原具有相互干擾特異性抗體應答的能力.如果要抑制或削弱針對某一抗原的特異性抗體應答,可以采用一個結構相似的抗原分子與之競爭。,一、抗原對免疫應答的的調節(jié)和抗原競爭,T細胞不識別完整的抗原分子,T細胞識別的是由MHC分子提呈的抗原肽。如果能合成一些和天然抗原肽結構相似的肽段，這些肽段

3、能和MHC分子結合但不能被T細胞識別，同樣可去除或削弱特定T細胞介導的免疫應答，其原理也是抗原競爭。,圖13.01 抗原對免疫應答的調節(jié),二、抗體和抗原抗體復合物對抗體產生的調節(jié),抗體本身對特異性免疫應答具有負反饋調節(jié)功能。這一負反饋，首先是因為抗體數(shù)量增加后,加速了抗原的清除，從而降低了抗原濃度。同時，大量產生的抗體分子(Ab1)能誘發(fā)出抗獨特型抗體(Ab2)。這些Ab2分子的抗原結合部位, 識別并結合B細胞抗原受體BCR分子的V區(qū)，

4、其Fc段則和B細胞表面的Fc受體（FcgRⅡ-B）結合，由后者引發(fā)抑制性信號，終止B細胞的分化和進一步分泌抗體?？乖贵w復合物也有此作用。,三、補體對B細胞激活的調節(jié),補體成分通過和細胞表面的補體受體結合而調節(jié)免疫應答。由于濾泡樹突狀細胞（FDC）大量表達C3b受體，因而能捕捉C3b-Ag-Ab復合分子，使之表達于FDC表面，起著持續(xù)活化B細胞的作用。B細胞表面的CD21分子即為輔助受體，配體是補體成分C3d及C3dg等。C3d可以和抗

5、原分子發(fā)生共價結合，當抗原-C3d復合物分別和BCR及CD21交聯(lián)，CD21通過另一輔助受體CD19分子活化胞內的蛋白酪氨酸激酶，促使B細胞激活。,第二節(jié),信號轉導和分子水平的免疫調節(jié),一、免疫細胞激活信號轉導中的反饋調節(jié),蛋白質的磷酸化和脫磷酸化： 激酶和磷酸酶Src家族蛋白激酶和受體分子胞內段酪氨酸的磷酸化,一、免疫細胞激活信號轉導中的反饋調節(jié),磷酸化酪氨酸通過SH2招募游離的PTK和PTP,二、抑制性受體和信號轉導的負反饋調節(jié),

6、免疫細胞表達兩類功能相反的受體：激活性受體和抑制性受體,二、抑制性受體和信號轉導的負反饋調節(jié),各種免疫細胞抑制性受體及其臨床意義T細胞：CTLA-4 —— 抗腫瘤、器官移植和自身免疫病防治 B細胞：FcγRIIB ——自身免疫病 殺傷細胞(NK,CTL): KIR 和 CD94/NKG2A —— 保護胎兒在分娩前不被母體排斥 （生理狀態(tài)） 病毒感染細胞免疫逃逸（病理狀態(tài)）肥大細胞：FcγRIIB —— 和肥大

7、細胞激活性受體FcεRI交聯(lián)，發(fā)揮負向調節(jié)作用,第三節(jié),細胞和細胞克隆水平的免疫調節(jié),一、T細胞亞群及其相互作用,CD4+T細胞和CD8+T細胞 Th1和Th2細胞的極化及細胞因子的參與 Th1和Th2極化格局的逆轉及其臨床意義 （麻風病）,調節(jié)性T細胞 近40年來，T細胞群中的一類具有免疫抑制作用的亞群逐步被發(fā)現(xiàn)，被命名為調節(jié)性T細胞（regulatory T cells,Treg）。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、CD4-CD8 -,CD4-CD8 -,CD4+CD8 +,CD8 +,CD4+,外周,外周,外周,,,Th1,Th2,,,,,,,,,,CD4+CD25 +,外周,T細胞及其亞群,調節(jié)性T細胞的發(fā)現(xiàn),1969 年Nishizuka 和Sakakura報道將小鼠在出生后第3 天切除胸腺會導致發(fā)生多種自身免疫性疾病，如胃炎、卵巢炎、睪丸炎、胰腺炎。1995 年Sakaguchi 等人發(fā)現(xiàn),未經免疫的(naive) 小鼠外周CD4 + T

9、 細胞中約10 %表達CD25 分子( IL-2 受體α鏈) 。將除去了CD25 + 細胞的CD4 單陽性T 細胞轉移給T 細胞缺陷的小鼠,能導致宿主產生各種器官特異性自身免疫病,而將CD4+ CD25+ T細胞和CD4 單陽性T 細胞共同過繼轉移,則能防止自身免疫病的發(fā)生。大量的動物和人類實驗均證實了這類特殊的T細胞的存在，說明人體可以通過主動產生抑制性T細胞的方式調節(jié)對自身和外來抗原的免疫應答，維持內環(huán)境的穩(wěn)定。調節(jié)性T細胞具有

10、免疫應答能力低下和免疫抑制兩大特性。前者指調節(jié)性T細胞本身對刺激原無應答或增生低下，不分泌IL-2；后者指調節(jié)性T細胞可抑制正常CD4 + 和CD8 + T 細胞的活化和增殖。,調節(jié)性T細胞細胞標志,根據(jù)細胞表型報道的亞群主要有CD4 + CD25 + 調節(jié)性T細胞 、CD4 + CD25 + CD62L + 調節(jié)性T細胞 、CD4 + CD25 + CD45RBlow 調節(jié)性T細胞 、CD4 + CD25 + CD122 + 調節(jié)性T

11、細胞 、CD4 + CD25 + CD103 + 調節(jié)性T細胞 、CD4 + CD152 + 調節(jié)性T細胞 、CD4 + CD103 + 調節(jié)性T細胞 、CD4 + 調節(jié)性T細胞 、CD8 +調節(jié)性T細胞 、NKT、γδT 細胞等。CD25：是白細胞介素( IL)-2 受體α鏈，是調節(jié)性T細胞的特征性標志。活化的T 細胞也有低水平CD25表達。CTLA-4（殺傷性T淋巴細胞相關抗原4）：是調節(jié)性T細胞 細胞表面重要的負調控信號，天然

12、CD4 + CD25 + 調節(jié)性T細胞及適應性CD4 + CD25 + 調節(jié)性T細胞的活化均與CTLA-4 有關。CTLA-4與APC表面的CD80/CD86結合，介導調節(jié)性T細胞的免疫抑制作用。,調節(jié)性T細胞細胞標志,Foxp3 (叉狀頭/翼狀螺旋轉錄因子 forkhead/ winged helix transcription factor )：Foxp3僅特異地表達于CD4+CD25+T細胞中，且不受T細胞活化狀態(tài)的影響。人類和小

13、鼠實驗均表明，正常CD4+CD25-T細胞，經刺激或基因工程使其表達Foxp3，就可獲得類似于天然調節(jié)性T細胞的免疫抑制活性。而阻斷Foxp3表達后，CD25、CTLA-4、GITR（糖皮質激素誘導的TNF受體，又稱TNFR18）等特征性表面分子表達下調，調節(jié)功能明顯降低。這表明Foxp3是調節(jié)性T細胞獲得免疫抑制活性必需的，是調節(jié)性T細胞細胞的特異性標志。最近發(fā)現(xiàn)在部分CD4+CD25-T細胞和CD8+CD25+T細胞中也可檢測到低水

14、平Foxp3，這些細胞也具有調節(jié)活性。,調節(jié)性T細胞的分類,調節(jié)性T細胞細胞分為天然調節(jié)性T細胞 (naturally occurring 調節(jié)性T細胞) 和適應性調節(jié)性T細胞（adaptive 調節(jié)性T細胞）兩大類。天然調節(jié)性T細胞 在胸腺中發(fā)育成熟后到達外周，具有抗原特異性，可長期存活，主要在抑制自身免疫反應中發(fā)揮作用。它們特征性高表達CD25。 研究表明，這些T細胞逃脫了胸腺的陰性選擇，胸腺髓質細胞表達MHCⅡ類分子對調節(jié)性T

15、細胞發(fā)育至關重要，可能只有對自身抗原/MHC具有中等偏強親和力的TCR胸腺細胞能夠被部分活化并發(fā)育為CD4+ CD25+ 調節(jié)性T細胞。適應性調節(jié)性T細胞 由外周淋巴組織中成熟T細胞經接觸抗原信號誘導產生，也可以由天然調節(jié)性T細胞在特定條件下轉化而來，在微生物感染、腫瘤免疫、自身免疫和移植免疫中發(fā)揮作用。它們表達CD25的水平不定，主要取決于疾病的種類以及產生調節(jié)作用的部位。其中研究較多的亞型包括：Tr1 細胞、Th3細胞。它們都是

16、外周淋巴組織在一定條件下經反復抗原刺激產生的。Tr1以高分泌IL-10為特點，Th3則可分泌大量TGF-β。它們在腸道中含量豐富，因此在口服免疫耐受中發(fā)揮重要作用。,調節(jié)性T細胞的來源及其對抗原信號的識別,天然調節(jié)性T細胞 在胸腺中發(fā)育成熟后到達外周，具有抗原特異性，可長期存活，主要在抑制自身免疫反應中發(fā)揮作用。它們特征性高表達CD25。 研究表明，這些T細胞逃脫了胸腺的陰性選擇，胸腺髓質細胞表達MHCⅡ類分子對調節(jié)性T細胞發(fā)育至關

17、重要，可能只有對自身抗原/MHC具有中等偏強親和力的TCR胸腺細胞能夠被部分活化并發(fā)育為CD4+ CD25+ 調節(jié)性T細胞。,調節(jié)性T細胞的功能,目前研究認為調節(jié)性T細胞細胞主要通過分泌細胞因子和細胞間直接作用兩種方式發(fā)揮免疫調節(jié)功能。 細胞因子作用：CD4+CD25+調節(jié)性T細胞細胞可分泌大量IL-4、IL-10、TGF-β，Tr1和Th3則分別分泌高水平IL-10和TGF-β。體內動物實驗表明調節(jié)性T細胞 細胞是通過分泌這些抑制性

18、細胞因子而發(fā)揮作用的。給予IL-10、TGF-β中和性抗體可削弱調節(jié)性T細胞負性調控作用。細胞接觸作用：與體內實驗不同，體外研究顯示細胞間接觸而非細胞因子發(fā)揮重要作用，因為抗IL-10 和抗TGF-β的抗體不能阻斷CD4+ CD25+ T細胞的抑制作用。同時TGF-β表達于調節(jié)性T細胞細胞表面，也可以細胞接觸方式參與免疫調節(jié)。另外不少實驗表明CD4+CD25+T細胞表面分子CTLA-4、GITR在介導免疫抑制效應中發(fā)揮重要作用。在機

19、體內這兩種作用方式有可能同時存在，有人認為，天然調節(jié)性T細胞細胞主要以細胞接觸方式發(fā)揮作用，而適應性調節(jié)性T細胞則更多的依賴細胞因子。,T細胞產生免疫應答需要抗原信號和共刺激信號，而調節(jié)性T細胞可以通過CTLA-4分子的功能調控免疫應答的過程,,Adhesion,Costimulatory molecules in specific immune response,,LFA-1/ICAM-1CD-2/LFA-3,LFA-1/ICAM-

20、1LFA-3,TCR,,Ag-MHC,,CD40L,CD40,,B7-1,,,CD28,,B7-2,CTLA-4,,,Ag recognition,ICOS,OX40 (CD4),,OX40L,4-1BB(CD8),,4-1BBL,,B7RP-1,CD95L,,CD95,PD-1,,PDL1/PDL2,(—),(—),(—),調節(jié)性T細胞對免疫的調節(jié)作用,二、獨特型網(wǎng)絡和免疫調節(jié),抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡 應用獨特型網(wǎng)絡進行免疫干

21、預,三、凋亡對免疫應答的負反饋調節(jié),Fas 和FasL AICD半胱天冬蛋白酶和細胞凋亡激活誘發(fā)的細胞死亡（AICD）及其臨床意義（SLE）,第四節(jié),整體和群體水平的免疫調節(jié),一、神經-內分泌-免疫網(wǎng)絡的調節(jié),神經內分泌因子影響免疫應答 免疫細胞帶有能接受各種激素信號的受體，其中皮質類固醇和雄激素等內分泌因子下調免疫反應；而雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰島素等增強免疫應答?？贵w和細胞因子作用于神經內分泌系統(tǒng),二、群體水平的免

22、疫調節(jié),MHC多態(tài)性和群體水平的免疫調節(jié) B53與瘧疾 SARS的易感性是否與黃種人的基因有關？群體水平的免疫調節(jié)增強群體的應變能力 BCR/TCR受體庫多樣性所提供的調節(jié)，得益者是整個個體，而不是細胞克隆。相比之下，群體水平的調節(jié)，得益者是整個物種，而不是個體，因為MHC多態(tài)性可以造就各種免疫應答能力不同的個體，此一時,這一部分個體生存力強，彼一時,那一部分個體適應性好，其總體效應,是在群體水平賦於物種極大的應變能

23、力。 BCR/TCR repertoire （受體庫）,小結,特異性抗體的產生受到抗原濃度、抗抗體和免疫復合物的反饋性調節(jié)；和抗原結合的補體成分，可藉助補體受體參與B細胞的激活。T、B淋巴細胞、NK細胞和肥大細胞皆表達功能相反的激活性受體和抑制性受體，發(fā)揮負反饋調節(jié)作用。T細胞活化之后，在不同細胞因子作用下，分化而成的Th1和Th2亞群，以其分泌的細胞因子調節(jié)兩亞群的極化格局，制約疾病的發(fā)生和發(fā)展。由抗原-抗體-抗抗體等構成的獨特型網(wǎng)絡

24、，將特異性免疫應答強度處于嚴格的控制之下。由此發(fā)展起來的免疫干預手段，可人為地增強或減弱針對特定抗原的體液免疫和細胞免疫，用于疾病防治?；罨T發(fā)的細胞死亡，不僅針對靶細胞，也造成效應性淋巴細胞的短壽性，形成對特異性免疫應答的反饋調節(jié)。在整體水平的非特異性免疫應答中，神經-內分泌-免疫網(wǎng)絡的調節(jié)發(fā)揮重要作用。群體水平的免疫調節(jié)，通過MHC多態(tài)性和自然選擇而實現(xiàn)。,本章重點內容,掌握Th1/Th2亞群的分化調節(jié)和細胞因子的關系。掌握機體從