疾病狀態(tài)下的臨床藥物代謝動力學

1、疾病狀態(tài)下的臨床藥物代謝動力學,,為什么學習生理、病理狀態(tài)下藥動學？,,制定合理的給藥方案,,,,,教學要求及目標,,臨床常見的肝病,第一節(jié) 肝臟功能異常時的臨床藥動學,肝硬化,脂肪肝,酒精性肝炎,肝癌,….,哪些因素會引起藥物代謝動力學的改變？,肝清除率是單位時間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當時血藥濃度的比值,一、肝清除率下降,肝消除量： LH=QH*CA-QH*CV,肝消除比：,藥物在肝中的代謝是多種酶介導的藥物代謝,一、肝清除率下降,肝

2、內(nèi)在清除率：消除速率與酶部位游離濃度之比,一、肝清除率下降,肝血流限速藥物（flow-limited drug）,1.肝清除率CLH與QH、fub、CLint，H有關(guān),肝代謝活性限速藥物（capacity-limited drug）,特別提示： 對于肝代謝活性限速藥物，當藥物與蛋白結(jié)合率〉90%，蛋白結(jié)合的變化對藥物的清除率影響很大，此藥物稱為蛋白結(jié)合敏感型藥物（protein-binding sentive drug）,第一節(jié)

3、 肝臟功能異常時的臨床藥物代謝動力學,2. 肝臟攝取藥物的百分比為EH，則從肝臟排除的藥物為1-EH，如果藥物僅從肝清除，則 生物利用度 F= 1-EH,EH＜0.3為低抽取比藥物：肝臟代謝這類藥物的能力低，受QH影響小，口服后首關(guān)效應不明顯，生物利用度高。如卡馬西平、對乙酰氨基酚、華法林、苯妥英鈉、潑尼松龍等EH＞0.5為高抽提取藥物：肝臟代謝這類藥物的能力較強，受QH量影響較大，口服后首關(guān)效應明顯，生物利用度低。如拉貝洛爾、利多卡

4、因、嗎啡、普萘洛爾、氫化可的松、美托洛爾等。,第一節(jié) 肝臟功能異常時的臨床藥物代謝動力學,藥物的肝清除率主要取決于肝血流量和肝藥酶活性。肝病狀態(tài)時，肝血流量↓、肝藥酶活性↓→藥物肝清除率↓→藥物易蓄積中毒。,臨床應用：肝硬化病人肝硬化時，肝細胞破壞→CYP的含量和活性↓→CLintH肝硬化→QH↓,,CLH↓→C↑,二、CYP酶含量和活性下降,,,,1,,2,急性肝病時，酶活性幾乎不發(fā)生變化，而慢性肝病時CYP酶的活性則明顯降低，

5、從而導致藥物肝清除率下降。下降降程度以肝臟病變嚴重的肝硬化為甚,肝硬化時，肝硬化時除酶的含量明顯降低，同時其活性也有明顯的下降。據(jù)報道肝硬化時CYP酶的總量及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯下降,第一節(jié) 肝臟功能異常時的臨床藥物代謝動力學,【案例分析 1】,第一節(jié) 肝臟功能異常時的臨床藥物代謝動力學,【案例分析2】 羅哌卡因是一種新型、長效的局麻藥，臨床常用于硬膜外麻醉。該藥主要經(jīng)肝代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排

6、泄，故人體肝功能狀況直接影響其代謝過程。尤其該藥在體內(nèi)代謝符合二室模型。肝功能正常和異常時，藥代動力學參數(shù)如下。,1.不同肝病狀態(tài)下，藥動力學參數(shù)有何不同？2.如何根據(jù)藥動力學參數(shù)的變化調(diào)整給藥方案？,血漿蛋白結(jié)合率降低的原因：蛋白合成功能↓→血漿蛋白結(jié)合率↓→游離藥物濃度↑肝功能異?！舅?、膽紅素及尿素等內(nèi)源性物↑→藥物競爭血漿蛋白結(jié)合部位→血漿蛋白結(jié)合率↓ →游離藥物濃度↑,三、藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低,上述原因?qū)е滤幬镅獫{

7、蛋白結(jié)合率下降，血漿中游離型藥物增多，表觀分布容積增大，藥物消除減慢，容易在體內(nèi)蓄積中毒。,第一節(jié) 肝臟功能異常時的臨床藥物代謝動力學,【案例分析】 利多卡因在體內(nèi)主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，下列不同組肝硬化患者研究中， α1-酸性糖蛋白的含量與利多卡因游離濃度呈負相關(guān)，解釋其原因。,,正常肝臟血流量 1.5L/min,,肝臟血流速度的減少對于游離型肝血流限速藥物和肝代謝限速藥物濃度的影響是不同的,肝硬化時：肝外側(cè)支循

8、環(huán)形成，門靜脈血流的50-75%不經(jīng)肝臟進入體循環(huán)，導致肝血流速度明顯降低,四、肝血流速度降低,【案例分析】 肝硬化患者血流速度降低，利多卡因清除率明顯降低，而華法林的肝清除率下降則不明顯，試解釋其原因。,四、肝血流速度降低,,門靜脈回流受阻，血流量↓,CLint↓→EH↓,肝側(cè)支循環(huán)建立，血液被分流,首關(guān)效應↓生物利用度↑,五、首關(guān)效應降低和生物利用度增加,高提取比藥物如利多卡因、普萘洛爾、噴他佐辛等首關(guān)效應非常

9、明顯，AUC和生物利用度增加顯著。甲苯磺丁脲和茶堿幾乎無首關(guān)效應，其AUC和生物利用度變化不明顯。,【臨床案例】 α、β受體阻斷藥拉貝洛爾易從肝臟清除，慢性肝疾病患者靜脈注射后藥物代謝動力學參數(shù)無明顯變化，但口服后給藥后，拉貝洛爾的Cmax和AUC分別增加4倍和2.9倍，生物利用度也增加33%-63%。,五、首關(guān)效應降低和生物利用度增加,肝疾病時，需要考慮的因素：肝病的種類、肝病的嚴重程度生理、病理因素并存等聯(lián)合用藥如

10、酶誘導抑制藥、肝損害的藥方案調(diào)整：依靠經(jīng)驗：治療指數(shù)低的藥物；肝硬化患者，從小劑量開始，調(diào)整劑量或間隔，必要時治療藥物監(jiān)測臨床檢驗值：提示肝酶活性降低，血清白蛋白低于30g/L；凝血酶原時間低于正常值的80%文獻參考值:肝硬化患者,六、肝疾患用藥時的注意事項,腎功能異常,腎血流量,腎濾過率,腎小管分泌,腎重吸收,第二節(jié) 腎臟功能異常時的臨床藥物代謝動力學,（1）藥物的吸收減少以及生物利用度改變尿毒癥→胃炎→使消化道管壁水腫→吸

11、收↓腎排泄功能↓→血氨和胃內(nèi)氨濃度↑→胃內(nèi)pH↑→弱酸性藥物的解離度↑→生物利用度↓腎衰竭→消化道吸收障礙→首關(guān)效應↓→生物利用度↑ 如β受體阻斷藥（普奈洛爾）、雙氫可待因及右丙氧芬，慢性腎衰竭患者單次口服后AUC和Cmax明顯高于健康受試者,一、腎臟功能異常時臨床藥物代謝動力學的變化,（2）藥物血漿蛋白結(jié)合率以及分布容積的改變腎功能障礙時，藥物蛋白結(jié)合率視藥物性質(zhì)而定。弱酸性藥物與血漿白蛋白結(jié)合率↓，而弱堿性藥物與血漿α1-

12、酸性糖蛋白結(jié)合率可能不變（如普萘洛爾），也可能降低（如地西泮、嗎啡等）。降低的原因：①合成減少；②內(nèi)源性物質(zhì)或代謝產(chǎn)物蓄積競爭；③結(jié)合部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或構(gòu)型改變，親和力降低 注意：腎移植和排斥反應的影響腎功能不全，低蛋白血癥，蛋白結(jié)合率低，游離藥物濃度升高，表觀分布容積增大，如苯妥英鈉、頭孢菌素類等。但是很多藥物的表觀分布容積無明顯變化，如地高辛不僅不增高反而降低。,一、腎臟功能異常時臨床藥物代謝動力學的變化,一、腎臟功能異常時臨床

13、藥物代謝動力學的變化,（3）藥物的代謝的改變主要經(jīng)肝臟代謝消除的藥物，腎功能不全時其消除速度發(fā)生變化。藥物經(jīng)第Ⅰ相氧化反應如苯妥英鈉、氨基比林。代償性的肝代謝亢進所致；藥物經(jīng)第Ⅱ相反應如葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合反應后，其消除幾乎不受腎功能不全的影響，但在乙?；x后，其消除速度減慢腎功能不全時，腎臟代謝能力也會降低，如亞胺培南，其在腎臟可被脫氫肽酶水解，當腎功能不全時，酶活性也降低。對于肝功能正常的腎臟疾病患者，當代謝是藥物主要消除途

14、徑時，可出現(xiàn)多種情況，較難預測。不同藥物的代謝速度有不同影響。,一、腎臟功能異常時臨床藥物代謝動力學的變化,（4）藥物的排泄的改變藥物從腎臟排泄或以原型藥物排泄；或經(jīng)過代謝后變成極性高、水溶性強的代謝產(chǎn)物后經(jīng)腎臟排泄。主要經(jīng)腎排泄的藥物，在腎功能不全時原型藥物或其活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，消除變慢，藥理作用增強，甚至產(chǎn)生毒性反應一般來說，經(jīng)腎臟排泄比例高的藥物，腎功不全排泄影響大。如替莫普利和依那普利泄，腎功不全時，血濃度升高顯著不同

15、,【案例分析】 不同程度腎功能障礙時，抗高血壓藥物替莫普利和依那普利的血藥濃度變化趨勢明顯不同。替莫普利變化不明顯，而依那普利的血藥濃度隨著腎功能障礙程度的加劇明顯升高。試解釋原因。,一、腎臟功能異常時臨床藥物代謝動力學的變化,一、腎臟功能異常時臨床藥物代謝動力學的變化,（4）藥物的排泄的改變 藥腎功不全時，消除半衰期延長的原因：①腎小球濾過減少：40%，如地高辛；②腎小管分泌減少：存在競爭，如青霉素類；③腎小

16、管重吸收增加：如pH降低酸性藥物吸收增加；④腎血流量減少： 影響腎小球濾過和腎小管分泌功能,1）血肌酐清除率（creatinine clearance，CLcr） 男性參考：85-125ml/min 女性參考：75-115ml/min A)僅根據(jù)血清肌酐值計算： B）根據(jù)尿肌酐、尿量和血清肌酐值,Y：year； T：kg； Scr：mg/dl,Ucr：尿肌酐濃度；Vu：尿量Scr：血肌酐濃

17、度；t：集尿時間,二、功能不全時給藥方案的調(diào)整,二、功能不全時給藥方案的調(diào)整,2）腎功不全時調(diào)整方案A.經(jīng)驗：考慮多種因素（程度、排泄比及治療指數(shù)）藥物從腎排泄比低于25%，且代謝是滅活反應，或者腎功能為正常人的70%，也不必調(diào)整劑量根據(jù)腎功損害程度酌情減少劑量：輕度：劑量1/2～2/3 或 時間 1.5～2倍；中度：劑量1/5～1/2 或 時間 2～5倍；重度：劑量1/10～1/5 或 時間

18、 5～10倍,二、功能不全時給藥方案的調(diào)整,2）腎功不全時調(diào)整方案B. 劑量調(diào)整系數(shù)的計算或查表,如：某患者血肌酐清除率降為30ml/min，某藥 F=0.9求：f=1-0.9（1-30/100）=0.37，給藥劑量即為正常 劑量的41%,【臨床案例】 腎功不全患者服用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，已知該藥對腎臟有損害，如何設計給藥方案？如果CLcr降低為26-74ml/min，又該如何調(diào)整方案？【案例分析】 腎排泄藥物幾

19、乎以100%以原型藥從腎臟排泄，調(diào)整方案有1）劑量不變，延長給藥間隔： 2)給藥間隔不變，減少劑量,二、功能不全時給藥方案的調(diào)整,第三節(jié) 充血性心力衰竭和心肌梗死的臨床藥物代謝動力學,（一）藥物吸收減少 腸粘膜水腫、淤血→胃排空速度↓、蠕動↓，胃液分泌↓→口服藥物在胃腸道吸收↓→生物利用度↓，如普魯卡因胺50%，速度↓循環(huán)血量↓→肌肉組織血流灌注↓→肌內(nèi)注射時藥物吸收可能↓，如地高辛、地西泮等 因此，心力

20、衰竭時，應該盡量避免口服或肌內(nèi)注射給藥,一、充血性心力衰竭時藥動學改變,一、充血性心力衰竭時藥動學改變,（二）表觀分布容積變化 理論上，心衰引起的水腫導致血管外組織液增加＋心衰引起肝臟淤血導致肝合成白蛋白減少，游離藥物濃度增加→表觀分布容積增大心衰時，有效循環(huán)血量的明顯減少而使藥物的表觀分布容積減少比較常見，這樣給藥劑量不變時，初始濃度明顯增加而導致中毒心衰時，常見藥物分布容積變化：氨基比林20%↑，利多卡因42%↓，普魯卡因胺

21、25% ↓，茶堿―,（三）藥物代謝能力下降 心衰時肝臟淤血、低氧血癥及營養(yǎng)不良→CYP酶活性下降→肝清除率下降→藥物在體內(nèi)蓄積中毒，如安替比林為肝代謝活性限速藥物，代謝能力下降，導致清除率下降19%，半衰期延長40%，AUC增加32%心衰時，心排血量下降→肝血流量下降→肝血流限速藥物在肝臟的代謝受到限制，如利多卡因，正常人半衰期為1-2h，嚴重心衰時，延長為10h,一、充血性心力衰竭時藥動學改變,一、充血性心力衰竭時藥動學改變,（四

22、）臟器血流減少，藥物消除變慢心衰時，心排血量下降＋代償性交感神經(jīng)亢進＋靜脈系統(tǒng)的淤血→臟器血流量↓肝血流量下降→高抽取比藥物的消除↓；靜脈壓升高，肝細胞萎縮、水腫→肝內(nèi)清除率↓→低抽取比藥物消除↓心衰時，腎血流量減少，腎小球率過濾下降，腎清除率↓→主要經(jīng)腎排泄藥物，影響較大，如氨基糖苷類藥物、頭孢菌素類。,心衰時，器官血流量減少，肝酶活性降低，體內(nèi)藥物清除率下降，總體清除率減少，血藥濃度升高，半衰期延長，容易導致藥物在體內(nèi)中毒,

23、（五）首關(guān)效應減少，生物利用度增加 心衰時，肝CYP酶活性降低，肝內(nèi)在清除率下降而導致肝臟的首關(guān)效應↓，生物利用度↑，半衰期↑，AUC↑（六）藥物的排泄減少 心衰初期，由于代償未被破壞，心排血量的減少和腎血流量的減少對腎小球的率過濾影響不大；隨著病情加劇，由于腎局部腎素、血管緊張素被激活，腎小球高壓→導致藥物排泄降低,一、充血性心力衰竭時藥動學改變,心梗急性期，胃內(nèi)容物排空速度↓→使藥物吸收↓；合并心衰時，導致肝血

24、流量明顯↓，使高抽提比藥物的消除↓心梗時，血漿時α1-酸性糖蛋白含量的變化也會影響某些藥物的體內(nèi)過程。正常人α1-酸性糖蛋白為83mg/100ml，心梗時為153mg/100ml。 【臨床案例】 心梗時，丙吡胺的血漿游離型藥物減少，結(jié)合型藥物增多，而美西律則無此現(xiàn)象，試解釋原因？,二、心肌梗死時臨床藥物代謝動力學的改變,第四節(jié) 內(nèi)分泌疾病的臨床藥物代謝動力學,一、甲狀腺疾病的臨床藥物代謝動力學,（一）甲狀腺功能亢進和減退

25、時藥動學的改變1.吸收：①甲亢時，胃排空速度↑→普萘洛爾、對乙酰氨基酚、奧沙西泮小腸吸收↑；②甲亢時，腸蠕動↑→藥物吸收速度可能↑，也可能↓，如維生素B2和地高辛↓；③甲減時，胃腸道運動減弱，上述情況相反2.分布：①甲亢時,由于血漿白蛋白和酸性糖蛋白水平↓，蛋白結(jié)合率↓，游離藥物濃度↑，表觀分布容積↑，如普萘洛爾；或者分布容積不變，如茶堿、苯妥英鈉及丙硫氧嘧啶等；②甲低時，分布容積可減少，血藥濃度增加,一、甲狀腺疾病的臨床藥物代謝動

26、力學,（一）甲狀腺功能亢進和減退時藥動學的改變3.代謝：①甲亢時，甲狀腺素誘導CYP→CYP活性及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶↑→藥物代謝↑，清除率↑→血藥濃度↓，半衰期↓如對乙酰氨基酚和安替比林；②甲亢時，肝腎血流量↑→肝血流依賴性藥物清除率↑；③甲減時，酶活性↓和肝腎血流量↓→代謝減慢、清除率低、半衰期延長4.排泄：①甲亢時, 地高辛尿排泄率↑ 血藥濃度↓，原因可能是分泌增加，也可能是腎小球率過濾增加和血流量增大所致；②甲低時，某些藥物的清

27、除率降低，如地高辛、普萘洛爾,一、甲狀腺疾病的臨床藥物代謝動力學,（二）甲亢和甲低時臨床藥物代謝動力學的臨床意義甲亢時，由于某些藥物的表觀分布容積加大，代謝亢進、尿排泄增加等原因，可能導致藥物清除率加大、半衰期縮短而達不到預期的治療效果；甲減時則因為與甲亢相反的原因而導致體內(nèi)藥物蓄積二導致不良反應甚至藥物中毒臨床上甲亢或甲減患者用藥時，一定要掌握各種藥物的藥物代謝動力學特征，密切觀察患者用藥后的反應，及時調(diào)整給藥劑量。,二、糖尿病的

28、臨床藥物代謝動力學,（一）血漿蛋白結(jié)合減少 糖尿病時，血漿蛋白含量↓、游離脂肪酸↑→內(nèi)源性結(jié)合抑制物↑+血漿蛋白的糖基化→某些藥物與血漿蛋白結(jié)合↓, 如地西泮、利多卡因、華法林等?；钚蕴课街舅峋徑?，糖基化比例與游離藥物濃度成正比（二）代謝酶活性下降葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性↓→對乙酰氨基酚半衰期延長尿苷二磷酸脫氫酶活性↓→對乙酰氨基酚半衰期延長,二、糖尿病的臨床藥物代謝動力學,（三）腎清除率增加 糖尿病時，蛋白結(jié)合率↓→游離型↑