3藥物代謝動力學2

1、藥物代謝動力學Pharmacokinetics,藥物,機體,,,pharmacokinetics,研究藥物的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律,,,,,,,,,,,吸收,分布,代謝,排泄,,,,,pharmacokinetics,第一節(jié)　藥物的體內過程一、藥物的體內過程二、藥物的轉運第二節(jié)　速率過程,藥物的體內過程,藥物經過給藥部位進入體內直至排出體外的過程。吸收 (Absorption)分布 (Distribu

2、tion)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion),吸收 (Absorption),藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程多數(shù)藥物的吸收屬被動轉運,吸收 (Absorption),主要影響吸收速度和程度的因素藥物的理化特性藥物劑型給藥途徑藥物的生物利用度,不同給藥途徑下的吸收速度：吸入＞舌下＞ 直腸＞ 肌內注射＞ 皮下注射＞ 口服＞ 皮膚,首過消除 first-pass elimination胃腸

3、道給藥時，藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細胞的酶的滅活代謝，使進入體循環(huán)的藥量減少,吸收 (Absorption),主要影響吸收速度和程度的因素藥物的理化特性藥物劑型給藥途徑藥物的生物利用度,吸收 (Absorption),生物利用度bioavailability一定劑型的藥物血管外給藥后被機體吸收進入體循環(huán)的相對量（吸收率，吸收的百分數(shù)）和速度。,進入體循環(huán)的藥量吸收率＝——————————×100％　　

4、　　　　 給藥量,,,,time,AUC,concentration,AUC（area under the curve）與藥物吸收總量成正比,生物利用度bioavailability,絕對生物利用度，F(xiàn)相對生物利用度，F(xiàn)′,AUC血管外給藥量絕對生物利用度＝─────────────×100％ AUC血管內給藥量,AUC test相對生物利用度＝──

5、────────×100％ AUC standard,生物利用度bioavailability,,,X,Y,,AUCY < AUCX,生物利用度bioavailability,,,,A,B,C,AUCA = AUCB = AUCC,分布 (Distribution),藥物從血液循環(huán)向組織、細胞間隙和細胞內轉運分配的過程大多數(shù)藥物在體內的分布是不均勻

6、的,分布 (Distribution),影響藥物體內分布的因素體液pH值器官血流量特殊屏障（血腦屏障、血眼屏障、胎盤屏障）藥物血漿蛋白結合率,與血漿蛋白（白蛋白為主）結合與各種器官組織中的蛋白質或其他成分結合型結合,結合型藥物特點,結合疏松、可逆，有飽和性及競爭性排擠現(xiàn)象結合型藥物暫時失去藥理活性，是血中貯存形式不能跨膜轉運結合型藥物可促進藥物的吸收，緩沖血漿游離藥物的劇增,分布 (Distribution),表現(xiàn)分布

7、容積 VdApparent volume of distribution假設體內藥物均勻分布時，體內的總藥量按血漿藥物濃度來溶解，所需體液的容積Vd=D/C,分布 (Distribution),表現(xiàn)分布容積 Vd為一理論數(shù)值，單位常用Ｌ/Kg或Ｌ是由藥物的理化性質決定的常數(shù)根據(jù)Vd可調整用藥劑量了解藥物在體內分布的范圍,Vd≈0.06 甘露醇,靜脈注射藥物分布(Vd, L/kg),血漿,Vd≈0.25 鏈霉素,細

8、胞外液,Vd≈0.67 異煙肼,細胞內外液,Vd≈0.97 利福平,全身體液和脂肪組織,Vd≈115 氯喹,肝、肺、脾高濃度積聚,代謝 (Metabolism),也稱生物轉化(biotransformation)指藥物在機體內發(fā)生化學結構的改變，是藥物被體內消除的重要途徑。部位：肝、腸粘膜、腎、肺、血漿,代謝 (Metabolism),在肝臟的轉化方式Ｉ相反應 氧化、還原或水解 II相反應

9、 結合參與代謝的酶專一性酶非專一性酶 肝藥酶,肝藥酶（肝微粒體的混合功能氧化酶，細胞色素P450酶系統(tǒng)）對底物的選擇性差變異性大酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強或減弱,肝藥酶 藥酶誘導劑 (enzyme inducer) 藥酶抑制劑（enzyme inhibitor),排泄 (Excretion),藥物及其代謝產物經機體排泄器官排出體外的過程大多數(shù)屬于被動轉運排泄器官中，藥物及其代謝產物高濃

10、度的兩面性,排泄 (Excretion),腎臟是藥物排泄的最重要的器官腎小球濾過腎小管主動分泌膽汁、腸道、汗腺、乳腺、肺藥物的理化特性及尿液、汗液、乳汁等的pH值影響排泄速度,藥物的體內過程,藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的終止則取決于消除消除的方式主要有兩種，藥物的代謝（即生物轉化）和排泄,藥物的體內過程,血漿清除率 plasma clearance，CL單位時間內多少容積血漿的藥物被清除干凈，單位為L/h或

11、L/(Kg·h)反映機體清除藥物的能力是肝、腎、及其他器官的藥物清除率的總和,藥物的體內過程,血漿清除率 plasma clearance，CL與肝、腎等器官的功能狀態(tài)密切相關一般來說，肝功能差主要影響脂溶性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，臨床可依據(jù)病人的肝或腎功能狀態(tài)選用藥物或適當調整劑量,,藥物在給藥部位,,absorption,游離藥物,結合藥物,代謝產物,排泄（腎臟、肺、汗、糞便等）,代

12、謝組織生物轉化,血漿,,,,,,,,,代謝產物,,,,,excretion,distribution,metabolism,藥物的轉運,被動轉運(passive transport)主動轉運(active transport) 其他轉運方式,被動轉運,藥物從生物膜的高濃度側向低濃度側擴散滲透又稱下山(down-hill)轉運或順梯度轉運,,,特點不消耗能量不需載體無飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象,,被動轉運,被動轉運是藥物跨膜

13、轉運的重要方式多數(shù)藥物的吸收、分布、藥物及其代謝產物的排泄屬被動轉運,被動轉運,影響被動轉運的因素膜兩側的藥物濃度差藥物的理化性質藥物的分子大小藥物的脂溶性藥物的極性與解離性,藥物的解離性,解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可 生成離子型或非離子型,,,藥物的解離性,非離子型藥物易穿透細胞膜；而離子型藥物則不易穿透細胞膜，被限制在膜的一側，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping）,,Handerson-Hass

14、elbalch方程式：,[離子型]——————[非離子型],pKa：弱酸性/弱堿性藥物解離常數(shù)的負對數(shù)值藥物在溶液中解離50％時該溶液的pH值藥物的理化性質決定。各藥的pKa固定,當一個藥物的pKa值＝7.4時其在循環(huán)血液中的解離度如何?,藥物的解離性,pKa：弱酸性/弱堿性藥物解離常數(shù)的負對數(shù)值藥物在溶液中解離50％時該溶液的pH值藥物的理化性質決定。各藥的pKa固定,當一個藥物的pKa值＝7.4時其在循環(huán)血液中的解離

15、度如何?,被動轉運,大多數(shù)藥物在體內的分布是不均勻的,當一個藥物的pKa值＝6.5時其在細胞內外液中的濃度如何？,Handerson-Hasselbalch方程式：,[離子型]——————[非離子型],當藥物所處體液的pH值與藥物的pKa 值之間的差異以算術值增減時，解離藥物與未解離藥物的濃度比值卻以相應指數(shù)值變化。,Handerson-Hasselbalch方程式：,[離子型]——————[非離子型],弱酸性藥物在弱酸性環(huán)境不

16、易解離，易轉運弱堿性藥物在弱堿性環(huán)境不易解離，易轉運,堿,堿,堿,堿,堿,堿,堿,腎小管腔（尿液）,堿化,酸化,,,主動轉運,即逆濃度（或電位）梯度轉運。又稱上山(up-hill)轉運。,特點：需要細胞膜上的載體消耗能量 有飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象,其他轉運方式,第二節(jié)　速率過程,第二節(jié)　速率過程,一、時量曲線二、體內藥物消除速率的類型三、藥動學的房室模型四、恒比消除與連續(xù)多次用藥,時量曲線,,,,,AUC,,單次血管外給

17、藥后時量曲線,,,,,,,,,起效時間,失效時間,達峰時間,半衰期,½Cpeak,AUC,藥動學的房室模型,一室模型 二室模型,體內藥物消除速率的類型,恒比消除（一級動力學消除）單位時間內體內藥物濃度按恒定比例消除絕大多數(shù)藥物屬此類消除恒量消除（零級動力學消除）單位時間內體內藥物的量按恒定的量消除恒量消除多數(shù)情況下是藥量過大，超出機

18、體最大消除能力所致,0,半衰期 (Half-life, t1/2),組織藥物濃度下降50％所需要的時間通常說的半衰期一般指藥物的血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降50％所需的時間,半衰期 (Half-life, t1/2),一級速率消除藥物的 t1/2為一常數(shù)，與血藥濃度無關。 t1/2＝0.693/Ke零級速率消除藥物的 t1/2不恒定， t1/2＝0.5×C0/K,半衰期 (Half-life, t1/2),一級速率消

19、除的藥物其半衰期恒定，不因血漿藥物濃度高低而變化藥物可按半衰期分類肝腎功能不良者，半衰期延長單次給藥，體內藥量經5個半衰期基本消除干凈以半衰期間隔重復給藥，體內藥量經5個半衰期可達穩(wěn)態(tài)水平,恒比消除與連續(xù)多次用藥,穩(wěn)態(tài)血藥濃度Steady-state concentration, Css連續(xù)多次恒量給藥，體內藥量逐漸增加，當給藥速度與消除速度達到平衡時，血藥濃度維持在一個基本穩(wěn)定的水平，稱Css,恒比消除與連續(xù)多次用藥,,

20、,,間隔一個半衰期給藥，經4～6個半衰期可達Css,多次給藥后藥物達到Css的時間僅決定于藥物的消除半衰期,三種不同給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度的影響A：縮短給藥時間（單次劑量不變）；B：增加給藥劑量；C：負荷量給藥,恒比消除與連續(xù)多次用藥,穩(wěn)態(tài)血藥濃度的意義調整給藥劑量確定負荷量的依據(jù),summary,,,,,,,,,,吸收,分布,代謝,排泄,,,首過消除生物利用度表觀分布容積肝藥酶血漿清除率半衰期穩(wěn)態(tài)血藥濃度恒比消除