基于支持向量機方法的QSAR-QSPR在化學、生物及環(huán)境科學中的應用研究.pdf

1、本論文將支持向量機方法引入到生物、化學及環(huán)境科學等領域，進行高活性藥物的設計以及與環(huán)境污染和生命有關的物質重要性質的預測。根據(jù)支持向量機方法較好的理論基礎及其在應用方面表現(xiàn)出的良好特性，應用其解決化學、生物、環(huán)境等領域以前其他方法還不能完善解決的問題，建立準確、高效的定量結構性質/活性關系模型，不僅能夠從宏觀上快速有效地進行新化合物活性/性質的預測，節(jié)約能源，降低環(huán)境污染，而且能夠從分子水平上探討藥物、環(huán)境污染物的作用機理，同時，促進了

2、學科間的交叉，具有很好的應用前景及重要的理論和實際意義。全文分為五章： 第一章，簡述了定量結構性質/活性關系的基本原理，實現(xiàn)步驟以及研究現(xiàn)狀，指出當前QSPR/QSAR研究中一些方法的不足，引入支持向量機方法；然后詳細描述了SVM的基本原理并綜述了其在QSPR/QSAR中的應用。 第二章，將SVM應用到生命分析化學領域，主要包括以下幾個方面的研究工作：(1)基于GA-PLS選擇的結構描述符，應用徑向基函數(shù)神經網絡(RBF

3、NN)和SVM方法建立了預測35個氨基酸的等電點的定量結構性質關系模型。對于測試集，RBFNN和SVM模型預測的均方根誤差分別為0.496和0.282，表明SVM方法在解決非線性問題時表現(xiàn)出比傳統(tǒng)的人工神經網絡更好的泛化性，同時所建立的模型可用于氨基酸等電點的預測。(2)應用SVM方法研究了多肽的高效液相色譜和毛細管電泳行為。應用啟發(fā)式方法和SVM方法分別建立了預測75個多肽的高效液相色譜行為的線性模型和非線性模型，非線性的SVM模型的

4、結果優(yōu)于線性模型的結果，對于測試集，預測的相關系數(shù)分別為0.9801，均方根誤差為0.1523。預測值與實驗值是非常一致的。所提出的模型可以從分子水平上識別和提供與肽的容量因子有關的結構特征。另外，應用支持向量機方法和計算得到的結構描述符建立了139個肽的非線性定量結構-淌度關系模型，建立的模型對于訓練集和測試集以及整個數(shù)據(jù)集預測的相關系數(shù)分別為0.925、0.912、0.922。這兩個研究還提供了在QSPR研究中，處理大分子問題的新思

5、路。(3)應用支持向量機方法建立了預測26個取代芳香酸在不同溶劑中的電泳淌度的定量結構-淌度關系(QSMR)模型，所建立的模型對于測試集預測的相關系數(shù)為0.9974，均方根誤差為0.2590。通過分析得到的模型，可以找出影響取代芳香酸在不同的水-醇溶劑中高效毛細管電泳行為的結構因素。(4)結合支持向量機方法和其他機器學習方法輔助診斷乳腺癌。結果表明，SVM在臨床診斷乳腺癌和區(qū)定誤分數(shù)據(jù)方面，是一種準確有效的方法。與其他分類方法相比，SV

6、M給出了最好的分類結果，具有最好的泛化能力。通過主成分分析和SVM模型中的參數(shù)討論，可以得出單層上皮細胞的大小、染色質，細胞的有絲分裂這三個參數(shù)對于決定乳腺癌的狀態(tài)影響不大，這一點可以降低診斷過程中的工作量。 第三章，通過構效關系分析將SVM方法應用到藥物設計領域，具體內容包括：(1)應用支持向量方法建立了一系列新穎的COX-2選擇性抑制劑的強有力的QSAR模型和二元分類模型，從而為藥物篩選和設計提供了一個實用的工具。最優(yōu)的SV

7、M回歸模型對于訓練集和測試集的均方根誤差分別為0.107,0.136。SVM分類模型對于訓練集的準確率為91.2％，對于測試集為88.2％。定量和分類模型的應用為COX-2選擇性抑制劑的開發(fā)研究提供了相對縮小的搜索空間。(2)T-細胞中的AP-1和NF-κB的轉錄活化的抑制對于新穎的抗炎藥的開發(fā)是一個非常有吸引力的目標。據(jù)報道，很少有化合物能同時抑制AP-1和NF-κB的轉錄活化。在本研究中，應用支持向量機方法建立了一系列新穎的能同時抑

8、制AP-1和NF-κB的抑制劑的定量結構活性關系模型，探討了影響其抑制活性的結構因素，預測結果非常滿意，可以為進一步設計這類抑制劑提供理論基礎。(3)基于一個結構各異的化合物數(shù)據(jù)集和僅僅從分子結構出發(fā)計算得到的結構描述符，應用支持向量機方法建立了文獻未見報道的用于預測藥物吸收行為的模型。從建立的模型，可以得出影響藥物吸收的結構因素主要包括藥物的極性、靜電、氫鍵以及疏水性特征。最優(yōu)的模型對于訓練集和測試集預測的相關系數(shù)R2分別為0.86，

9、0.73。 第四章，應用SVM方法預測了有機污染物的環(huán)境行為。隨著大量的有機污染物在空氣、水和土壤中的廣泛傳播，環(huán)境問題已經引起世人的廣泛關注。理解有機污染物在自然界中各個部分的分布對于評價污染物的環(huán)境風險具有重要的意義。然而，不管是在對于人類還是對于環(huán)境的風險評價中，通過實驗上的測定獲得化合物的環(huán)境數(shù)據(jù)不僅非常昂貴而且非常浪費時間。因此，建立理論上的模型來估算化合物的環(huán)境行為，不僅可以降低成本，節(jié)約時間，而且可以從宏觀和微觀兩

10、個方面增強對于有機污染物在自然界中分布機理的理解。在本章中，我們主要研究了兩個問題：(1)應用CODESSA軟件計算的結構描述符并對其進行統(tǒng)計分析得到了結構各異的122個鹵代化合物、烷基苯和酚的生物富集因子的多參數(shù)QSPR方程。啟發(fā)式方法和SVM分別用來建立分子結構和生物富集因子之間的線性和非線性定量關系模型。對于測試集，啟發(fā)式方法和SVM模型預測的相關系數(shù)R2分別為0.933，0.953。通過建立的模型，可以得出影響非離子和難離解的有

11、機化合物生物富集過程的主要結構因素包括化合物極性、非極性作用以及化合物的反應性。所提出的模型可以從分子水平上識別和提供與非離子有機化合物的生物富集過程有關的結構特征，有助于提高我們對有機化合物生物富集機理的認識。(2)應用支持向量機方法和計算得到的揮發(fā)性和半揮發(fā)性化合物的結構描述符以及土壤的特征表面積，空氣的相對濕度建立了用于預測化合物的土壤/空氣吸附常數(shù)的關系模型。建立的模型給出了非常滿意的預測結果，對于整個數(shù)據(jù)集預測的相關系數(shù)R為0

12、.995，均方誤差為0.0057。通過討論模型的結構描述符，我們可以得出影響揮發(fā)性和半揮發(fā)性化合物吸附過程的主要因素包括靜電、氫鍵、立體相互作用以及化合物的反應性。 第五章，引入支持向量機改進算法-最小二乘支持向量機方法，并探討了這一方法的應用。作為傳統(tǒng)的SVM方法的簡化，Suykens和他的合作者提出了一種新的SVM改進算法——最小二乘支持向量機(LSSVM)。LSSVM具有和SVM方法相似的優(yōu)點，但是它與SVM方法相比，還具

13、有一個特別的優(yōu)點，就是它僅僅需要解一個線性方程組(線性規(guī)劃問題)，與解非線性方程組相比，它要容易得多，計算上也更加簡單快速。因而，為了改進SVM在實際應用中的不足，引入LSSVM方法來解決生物、化學中的問題，具體研究工作主要包括：(1)首次應用最小二乘支持向量機方法基于軟件CODESSA計算得到的結構描述符預測C60在性質各異的溶劑中的溶解度。啟發(fā)式方法用來選擇結構參數(shù)和建立線性模型。線性和非線性模型均給出滿意的結果：對于整個數(shù)據(jù)集，預

14、測的均方根誤差分別為0.126，0.116，預測的相關系數(shù)R2分別為0.892，0.903。這一研究提供了一種新的有效的從分子結構預測C60溶解度的方法。(2)首次應用新穎的最小二乘支持向量機方法以軟件CODESSA計算得到的結構描述符和在不同組織中的水和蛋白質的質量分數(shù)作為輸入預測有機化合物的組織/血液分配系數(shù)。建立的模型統(tǒng)計上穩(wěn)定，擬合能力強。最優(yōu)的LSSVM模型對于訓練集，測試集和整個數(shù)據(jù)集預測的相關系數(shù)R分別為0.970，0.9