青蒿素衍生物合成、活性研究和抗血吸蟲候選藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、影響因素研究.pdf

1、青蒿素是一種含過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物，它是藥物設(shè)計(jì)的重要先導(dǎo)化合物。青蒿素衍生物已經(jīng)作為抗瘧藥用于臨床多年，表現(xiàn)出了高效低毒，耐受性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。有研究表明青蒿素衍生物具有多種生物活性如抗腫瘤，抗血吸蟲病，抗病毒等。向青蒿素結(jié)構(gòu)中引入雜原子可以改變化合物的生物特性，關(guān)于含胺類的青蒿素衍生物的合成研究成為了研究者們的熱點(diǎn)。哌嗪結(jié)構(gòu)更是一種具有多種生物活性的增效集團(tuán)，如抗腫瘤，抗瘧，抗細(xì)菌等。
　　在此背景基礎(chǔ)上，本文以青蒿素為先導(dǎo)化

2、合物，通過四步合成反應(yīng)在其C-10位上引入四種具有代表性的哌嗪類結(jié)構(gòu)，以期望合成出抗腫瘤或抗血吸蟲活性更高的藥物。先以青蒿素為原料，硼氫化鈉作還原劑，無水甲醇為反應(yīng)溶劑，保持反應(yīng)液溫度在0-5℃之間，合成得到收率為89％的化合物2。之后以化合物2為原料，在冰浴條件(0-5℃)下，無水二氯甲烷作反應(yīng)溶劑，以原料摩爾比為雙氫青蒿素∶三甲基氯硅烷∶三乙胺=1∶1.2∶2進(jìn)行反應(yīng)，得到收率高達(dá)94％的化合物3。進(jìn)一步的以化合物3為原料，同樣在冰

3、浴條件下以無水二氯甲烷為溶劑，以摩爾比為1∶1.02的比例與三甲基溴硅烷反應(yīng)，生成化合物4，反應(yīng)液無需處理直接用于下一步反應(yīng)。最后將四種具有代表性的哌嗪類化合物與上述反應(yīng)液在冰浴條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到四種結(jié)構(gòu)新穎且具有代表性的青蒿素衍生物5a-5d，并運(yùn)用核磁，高分辨質(zhì)譜等分析手段對這四個新合成化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征和鑒定。用MTT法考察新型青蒿素衍生物對人神經(jīng)瘤細(xì)胞株SH-SY5Y，人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和人肝癌細(xì)胞株HepG2三種腫瘤

4、細(xì)胞株的細(xì)胞毒作用，結(jié)果顯示:化合物5b，5c，5d對這三種腫瘤細(xì)胞均顯示出了很好的抑制作用，且抑制作用全優(yōu)于對照藥青蒿素，而化合物5a則只對腫瘤細(xì)胞SH-SY5Y和HepG2表現(xiàn)出了抑制作用。這些研究結(jié)果為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和試驗(yàn)基礎(chǔ)。此外，我們還進(jìn)行了抗血吸蟲病的活性測試，測試正在進(jìn)行中。本課題將為多種疾病的治療方法的研究提供新的見解。
　　另外，為了確?？寡x病候選藥物安全性，有效性，了解其原有穩(wěn)定性，探討影響

5、其穩(wěn)定性的各種因素和它可能的降解產(chǎn)物，研究該化合物進(jìn)行制劑的生產(chǎn)工藝，包裝貯存條件等，本文進(jìn)行了抗血吸蟲病候選藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及影響因素試驗(yàn)研究。主要從性狀、物理化學(xué)鑒別及含量測定等檢查項(xiàng)初步建立了課題組合成出的抗血吸蟲候選藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對其進(jìn)行的影響因素試驗(yàn)研究包括高溫試驗(yàn)，高濕試驗(yàn)及強(qiáng)光照試驗(yàn)。結(jié)果顯示本品在60±1℃，濕度75±5％的環(huán)境中外觀無明顯變化，吸濕性不明顯，但是隨著處于此環(huán)境時間延長，含量逐漸下降，故需陰涼干燥保存。在