新型青蒿素衍生物的合成及其抗腫瘤活性的體外篩選.pdf

1、青蒿素及其衍生物除具有抗瘧作用之外還具有抗腫瘤﹑抗病毒以及免疫抑制等多方面生物活性。其抗腫瘤作用機制不同于傳統(tǒng)化療藥物,主要是通過Fe2+離子催化青蒿素的過氧橋斷裂產(chǎn)生自由基,進而損傷細胞內(nèi)的生物大分子,誘導細胞凋亡或抑制血管生成。因腫瘤細胞內(nèi)Fe2+離子的含量遠高于正常細胞,青蒿素及其衍生物對腫瘤細胞具有選擇性抑制作用,而對正常組織毒副作用很小,且具有抗瘤譜廣、可逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥﹑與傳統(tǒng)化療藥物不存在交叉耐藥等特點?？鼓[瘤活性的新型青

2、蒿素衍生物的合成和篩選已成為當今抗腫瘤藥物化學領域的研究熱點。本文主要開展了以下兩方面的工作:
　　1.用NaBH4還原青蒿素制得雙氫青蒿素,并將它分別與取代肉桂酰氯和取代苯甲酰氯反應制得了系列雙氫青蒿素酯類衍生物。用MTT法考察所合成的衍生物對腫瘤細胞Bel-7402、A549的抑制作用,并選擇其中活性較好的雙氫青蒿素3,4-二甲氧基肉桂酸酯和雙氫青蒿素對甲基苯甲酸酯用于多種腫瘤細胞。結果表明,它們對不同組織來源的多種細胞均有抑

3、制活性。以效果最好的雙氫青蒿素3,4-二甲氧基肉桂酸酯為代表,初步探索其腫瘤抑制的分子機制。采用Western blot法對腫瘤細胞A549凋亡通路上的關鍵蛋白進行檢測,結果顯示雙氫青蒿素3,4-二甲氧基肉桂酸酯對A549細胞內(nèi)的pro-caspase3、PARP的切割呈明顯的劑量依賴性,10μM時pro-caspase3、PARP已經(jīng)產(chǎn)生明顯切割。
　　2.根據(jù)藥物拼合的原理,設計、合成了3種新型雙氫青蒿素拼合藥物。將雙氫青蒿素