甲氟喹衍生物的設(shè)計、合成及抗血吸蟲活性研究以及泛酸合成酶抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究.pdf

1、本文包含兩個部分。
　　本文第一部分是甲氟喹衍生物的設(shè)計、合成及抗血吸蟲活性研究。
　　血吸蟲病是由血吸蟲引起的一種急性與慢性寄生蟲病。寄生人體的主要蟲種有日本血吸蟲、曼氏血吸蟲和埃氏血吸蟲。目前吡喹酮(PZQ)是用于治療日本血吸蟲病的唯一特效藥物。過分依賴吡喹酮必然存在潛在的危險。
　　抗瘧藥甲氟喹被發(fā)現(xiàn)對血吸蟲童蟲和成蟲均有很高的殺滅作用，但臨床研究發(fā)現(xiàn)其單獨使用時對血吸蟲病治療效果不佳。本文將甲氟喹作為先導(dǎo)物，為

2、了減小甲氟喹的中樞神經(jīng)副作用，參考β受體抑制劑的設(shè)計原理，構(gòu)建了新的結(jié)構(gòu)骨架，在甲氟喹的側(cè)鏈中插入一個氧亞甲基，通過變換不同的氨基和芳環(huán)來進行構(gòu)效關(guān)系研究。
　　全文共合成了52個新化合物，24個化合物體外對日本血吸蟲童蟲的LD50小于10μM，其中有10個化合物抗童蟲活性與甲氟喹相當或者更好。7個化合物體外對日本血吸蟲成蟲的LD50小于10μM。其中化合物QC010105與甲氟喹體外抗血吸蟲童蟲和成蟲活性相當。雖然該類化合物在體

3、內(nèi)實驗中表現(xiàn)不佳，但證明了該類化合物是一類值得進一步研究的抗血吸蟲化合物。下一步研究可以針對二三氟甲基喹啉這個基團進行改造，期待獲得活性更好的抗血吸蟲新藥。
　　本文第二部分是泛酸合成酶抑制劑的設(shè)計、合成和活性研究。
　　耐藥結(jié)核病例的不斷增長，和艾滋病的流行，使得研發(fā)抗結(jié)核藥物是新藥研發(fā)的熱點之一，雖然近3年有兩個抗耐藥結(jié)核的藥物被批準上市，但治療耐藥結(jié)核的形式卻依然嚴峻，不斷有新的耐藥菌被發(fā)現(xiàn)，并且XDR-TB目前依然無

4、藥可治。
　　由panC基因編碼的泛酸合成酶是一個可能的抗結(jié)核藥物作用靶點，它與目前廣泛運用的一線抗結(jié)核藥物的作用靶點完全不同，從而不會導(dǎo)致交叉耐藥。目前發(fā)現(xiàn)的泛酸合成酶抑制劑的數(shù)量很有限，而且所有抑制劑幾乎都對結(jié)核桿菌無效。
　　本文以模擬泛酸合成酶催化反應(yīng)的中間體的方式合成了10個新的泛酸合成酶抑制劑。所有抑制劑都在C2位保持了與泛酸合成酶催化的反應(yīng)中間體相同的手性構(gòu)象，并分別對Pantioc acid部分，糖環(huán)部分以及

5、堿基部分進行改造獲得了不同的抑制劑。我們將抑制劑4-8進行了抑酶活性的測定，得到其抑制常數(shù)，并利用計算機輔助設(shè)計對其結(jié)果進行了解釋。最后對其進行了抗結(jié)核桿菌的活性評價。
　　所有抑制劑是都是底物pantoate的競爭性抑制劑，活性最好的抑制劑4相對于pantoate的Ki為0.27±0.04μM，與文獻報道的差向異構(gòu)體混合物3j相當（Ki為0.3μM）。雖然測定Ki的方法不同，但也說明pantioc acid片段的C2位的手性對活

6、性影響不大。通過計算機模擬對接試驗，我們發(fā)現(xiàn)抑制劑4與蛋白質(zhì)共有9處氫鍵相互作用，作用很強，這也解釋了抑制劑的較高活性。其余抑制劑的結(jié)構(gòu)改變都會使氫鍵的減少或減弱，導(dǎo)致抑酶活性下降。
　　抑制劑4-8雖然體現(xiàn)出較好的抑酶活性，但是對結(jié)核桿菌卻是無效的?；衔锟赡軣o法在細胞內(nèi)部積累，化合物可能無法進入到結(jié)核菌內(nèi)部或者被主動外排，造成活性喪失。到目前為止，所有泛酸合成酶抑制劑的報道都局限于對酶的抑制。而那些抑酶活性很好的泛酸合成酶抑制