青蒿素衍生物SM1044抗急性髓系白血病的作用和機(jī)制研究.pdf

1、急性髓性白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。近二十年來(lái)，在對(duì)AML的發(fā)病機(jī)制及分子特征取得巨大認(rèn)識(shí)的同時(shí)，人們對(duì)于AML患者的治療效果也取得了顯著進(jìn)步。然而，AML仍然是一種不可治愈性疾病。因此，開(kāi)發(fā)新型抗白血病藥物以進(jìn)一步提高療效意義重大。作為一種傳統(tǒng)抗瘧藥，青蒿素類(lèi)藥物在近期被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，擁有廣闊的發(fā)展前景。相關(guān)機(jī)制研究認(rèn)為青蒿素類(lèi)藥物主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和/或凋

2、亡發(fā)揮抗腫瘤作用。
　　本文研究了一種稱(chēng)為SM1044的新型水溶性青蒿素衍生物對(duì)AML細(xì)胞的體內(nèi)外效應(yīng)。體外研究發(fā)現(xiàn)，多種AML細(xì)胞系（Kasumi-1、HL60、U937和NB4-R1細(xì)胞）對(duì)SM1044有較高的敏感性，而后我們選用AML研究常用細(xì)胞系HL60細(xì)胞為模型展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)與其他幾種常用青蒿素衍生物（雙氫青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚）相比，SM1044具有更顯著的抑制 AML細(xì)胞增殖作用。體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，SM1044可以顯

3、著抑制HL60裸鼠皮下移植瘤模型腫瘤的生長(zhǎng)。在進(jìn)一步的機(jī)制研究中，我們發(fā)現(xiàn)SM1044可以通過(guò)上調(diào)CDK（周期素依賴(lài)性激酶）抑制因子P21和P27的表達(dá)以及下調(diào)周期素Cyclin D1的表達(dá)將HL60細(xì)胞周期阻滯于G0/G1周期時(shí)相；同時(shí)，SM1044還可以有效誘導(dǎo)HL60細(xì)胞和AML原代細(xì)胞凋亡，而這種誘導(dǎo)凋亡作用主要通過(guò)鐵依賴(lài)產(chǎn)生的活性氧以及對(duì)P38MAPK信號(hào)通路的活化介導(dǎo)。
　　綜上所述，我們對(duì)新型水溶性青蒿素衍生物SM1