阿托伐他汀鈣對大腦中動脈狹窄患者腦血管儲備能力干預臨床研究.pdf

1、研究背景：
　　顱外頸動脈和顱內大動脈狹窄是缺血性腦卒中重要的危險因素和病理基礎，我國以顱內大動脈狹窄發(fā)生率較高，尤其好發(fā)于大腦中動脈（Middle cerebral artery,MCA）。大腦中動脈狹窄（Middle cerebral artery stenosis,MCAS）進展者其腦卒中的危險性明顯增加。目前診斷腦動脈狹窄的金標準仍然是數字減影血管造影（DSA），但該檢查有創(chuàng)以及費用昂貴，臨床應用上有一定的局限性。眾多研究

2、證實經顱多普勒（TCD）對MCAS的診斷具有良好的敏感性及特異性，且擁有安全、價廉、可重復性好等優(yōu)點，可作為診斷MCAS的常規(guī)篩查工具。
　　研究表明，腦血管儲備（cerebrovascular reserve，CVR）受損是缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。MCAS能引起血管狹窄遠端的CVR下降，狹窄遠端栓子清除能力下降，腦灌注壓低，腦低灌注性腦卒中危險性增高。有關如何才能使MCAS患者CVR改善的研究目前較少。眾多研究表明他汀類

3、藥物能穩(wěn)定和逆轉頸動脈斑塊，但他汀類藥物對MCAS患者的CVR有改善或者逆轉作用至今尚鮮有報道。本研究主要探討他汀類藥物對經TCD發(fā)現的MCAS患者的CVR干預的影響，并進一步探討他汀類藥物腦保護作用的機制，為臨床應用提供依據。
　　目的：
　　1.進一步明確顱內動脈狹窄能否引起腦血管儲備能力下降；
　　2.探討阿托伐他汀鈣治療能否改善大腦中動脈狹窄患者的腦血管儲備能力以及不同劑量阿托伐他汀鈣對腦血管儲備能力的影響；<

4、br>　　3.觀察阿托伐他汀該治療能否減少腦血管事件的發(fā)生。
　　研究對象和方法：
　?。?）研究對象：
　　1)2015年6月到2016年11月在本院神經內科住院或門診就診行經顱多普勒超聲（TCD）檢查者中，發(fā)現癥狀性和無癥狀性大腦中動脈狹窄的患者(MCAS組)，其中MCAS組中分別隨機分為低劑量他汀干預組和高劑量他汀干預組，未發(fā)現MCAS的檢查者作為對照組，低劑量他汀干預組、高劑量他汀干預組及對照組人數各占80例以

5、上；2）年齡50－80歲，性別不限；3)所有檢查者同意并簽署同意書；4）TCD窗口良好，可清晰探及顱內血流動力學變化。排除標準：1）患嚴重肝腎、心肺疾病患者；2） TCD檢查顳窗顯示欠佳者；3）不能配合CO2試驗者；4）阿托伐他汀鈣過敏史或不耐受者；5）腦卒中導致嚴重殘疾，MRS評分≥3者。
　?。?）研究方法：
　　1、一般情況調查及輔助檢查一般資料包括個人背景信息、糖尿病病史、高血壓病病史、冠心病病史、飲酒史、吸煙史、腦

6、卒中病史（包括短暫性腦缺血發(fā)作）；輔助檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能、糖化血紅蛋白、血脂、C反應蛋白。
　　2、TCD檢查及CO2試驗：使用德國DWL公司的Multi－Dop×2 TCD儀檢測顱內血管血流情況，由5年以上TCD檢測經驗的神經內科醫(yī)生進行檢測及判定大腦中動脈狹窄。CO2吸入試驗：用QL軟件監(jiān)測腦血管反應能力，將2個2 MHz多深度監(jiān)測探頭用Spencer支架固定于雙顳窗，取雙側MCA為監(jiān)測血管,準備5％CO2和95%O2

7、混合氣體鋼瓶、改建后的麻醉呼吸氣囊（含有兩個單向呼吸活瓣）、可充氣呼吸面罩及氣體導管各1件；待受檢者雙側MCA血流速度曲線平穩(wěn)后，先排空氣囊內的氣體，打開鋼瓶氣閥，使氣囊充滿氣體，然后扣于受檢者面部，并開始計時，使其均勻吸入5%CO2和95%O2混合氣體1 min，誘發(fā)高碳酸血癥，記錄吸入氣體前后雙側MCA血流速度曲線的變化。停止吸入5%CO2和95%O2混合氣體后，待血流速度恢復到基線平穩(wěn)1～5 min后進行過度換氣，囑被檢查者過度換

8、氣30s~1min，記錄過度換氣后雙側MCA血流速度曲線的變化。腦血管儲備能力計算方法：吸氣后流速增加率＝（吸氣后流速-吸氣前流速）/吸氣前流速×100%；過度換氣流速下降率=（過度換氣前-過度換氣后）/過度換氣前×100%。大腦中動脈狹窄患者分別于入組研究時及他汀藥物干預后6個月后復查TCD檢查、CO2試驗及過度換氣試驗，健康對照者在入組研究時進行TCD檢查、CO2試驗及過度換氣試驗。
　　3、他汀藥物干預：入組癥狀性及無癥狀性

9、大腦中動脈狹窄患者，按隨機表隨機分為高劑量（阿托伐他汀鈣40mg/d）及低劑量（阿托伐他汀鈣10mg/d）治療組。在常規(guī)吡拉西坦及尼莫地平神經保護及高血壓、糖尿病等基礎疾病治療基礎上，分別予阿托伐他汀鈣（輝瑞公司）10mg/d及40mg/d，每晚口服，治療6月；健康對照組無特殊處理。
　　4、病例隨訪:由神經內科醫(yī)師對入組研究病例每月隨訪一次，觀察患者腦血管事件的情況及藥物副作用。
　　結果：
　?。?）研究對象基本資

10、料：本研究采用TCD方法從2740例受檢者中篩選出MCAS患者(MCAS組)184例，其中男性98例(98/184,53.26%)，女性86例(86/184,46.74%)；未發(fā)現MCAS的受檢者2218例中在隨機選取其中82例作為正常對照組，其中男性47例(47/82,57.32%)，女性35例(35/82,42.68%)。MCAS組隨機分為強化他汀治療組及低劑量組，兩組入選受檢者在年齡、性別、冠心病史、腦卒中病史、糖尿病史、高血壓病

11、史、飲酒史、吸煙史、血脂水平、肝腎功能差異均無統計學意義（P＞0.05）。
　?。?）MCAS組與正常對照組CVR的比較：阿托伐他汀鈣治療前兩組CVR指標具有顯著統計學差異(P值均＜0.01)，MCAS組CO2試驗后血流增加率和過度換氣試驗后血流下降率均小于正常對照組。
　　（3）不同劑量組阿托伐他汀鈣治療前后CVR的比較：高劑量組和低劑量組分別進行治療前后配對t檢驗，結果顯示不同劑量組治療前后CVR指標具有統計學差異（P＜

12、0.05）。高劑量組和低劑量組均治療后CO2試驗后血流增加率和過度換氣試驗后血流下降率較治療前高。
　　（4）低劑量組與高劑量組治療前后CVR變化值比較：對不同劑量組阿托伐他汀治療前后CVR指標變化值進行兩獨立樣本t檢驗，結果顯示高劑量組與低劑量組阿托伐他汀鈣分別治療6個月，其CO2試驗后血流增加率與過度換氣試驗后血流減少率變化值具有統計學差異（P＜0.05）。高劑量組治療前后CVR變化值高于低劑量組。
　?。?）阿托伐他汀

13、鈣治療前后CVR指標變化值與最高血流速度變化值的關系：對阿托伐他汀鈣治療前后CVR指標變化值與最高血流速度變化值進行Pearson相關分析，結果顯示阿托伐他汀鈣治療前后CVR指標變化值與最高血流速度變化值均呈正相關關系。
　?。?）阿托伐他汀鈣治療后MCAS轉歸情況：對兩組患者MCAS轉歸的差異進行卡方檢驗分析，結果提示兩組患者MCAS狹窄轉歸差異具有統計學意義（P＜0.05），高劑量組在治療后狹窄好轉率較低劑量組高，狹窄進展的發(fā)