基于中藥資源的計算機輔助藥物分子設計.pdf

1、近年來,隨著越來越多的天然產(chǎn)物成功地通過FDA認證而上市,中藥(Traditional Chinese Medicines,TCMs)作為天然產(chǎn)物的重要組成部分,在現(xiàn)代藥物研發(fā)中受到了越來越多的關注和重視。中藥用于治療疾病的主要形式是通過含有多種中草藥植物的中藥復方來實現(xiàn)的,因此人們普遍認為,中草藥可以作為藥物研發(fā)很好的類藥化合物來源。從傳統(tǒng)中草藥中尋找到相關靶點的潛在活性化合物并確定其藥理活性已經(jīng)成為制藥公司藥物開發(fā)的一個重要途徑。人

2、們對基于中草藥資源的藥物研發(fā)已經(jīng)做過了大量的嘗試和研究,但我們對中草藥化合物的分子的性質(zhì)、結構以及成藥性特征還缺乏深入的了解。此外,相比較于西藥治病理論,大部分中草藥治療疾病的機制都還不夠清晰,能否從分子水平闡述中草藥治療相關疾病的作用機制是非常重要的研究課題。最后,如何從中草藥化合物中篩選得到相關靶點的潛在活性化合物也是一個熱點研究方向。
　　本論文系統(tǒng)開展了基于中草藥有效成分的計算機輔助藥物分子設計研究。首先,我們系統(tǒng)比較了藥

3、物數(shù)據(jù)庫MDDR、非藥數(shù)據(jù)庫ACD和中草藥化合物數(shù)據(jù)庫(TCMCD)中化合物的物理化學性質(zhì)以及結構特征的差異。結果表明,相比MDDR和ACD,TCMCD中的化合物性質(zhì)分布更為廣泛并且結構更為復雜和新穎。同時,我們發(fā)現(xiàn)基于簡單性質(zhì)的類藥性預測規(guī)則預測能力較差。為了對中草藥化合物的類藥性進行定量評價,我們用機器學習方法,包括樸素貝葉斯和遞歸分割方法,構建了精確的類藥性定量預測模型。結果表明,基于分子理化性質(zhì)描述符構建的類藥性模型的預測精度較

4、低,而引入了分子指紋描述符后,類藥性模型的預測精度有了較大的提升。同時,我們發(fā)現(xiàn)類藥性模型的預測能力與訓練集的大小以及構成有著直接的關系,用所構建的最為可靠的類藥性模型對中草藥化合物數(shù)據(jù)庫進行了類藥性的評價,超過60％的中草藥化合物被預測為類藥,表明TCMCD從統(tǒng)計上講是類藥的,可以作為藥物研發(fā)的一個很好的類藥化合物來源。
　　中藥治療疾病主要是通過由多種中草藥植物所組成的中藥復方的形式發(fā)揮作用,因此,由大量中藥有效成分構成的中藥

5、復方的治療疾病的機制很不清晰。為了從分子水平闡述中草藥復方治療疾病的機制,我們以治療Ⅱ型糖尿病中藥復方為例進行研究。首先,收集已知治療Ⅱ型糖尿病的中藥復方中含有的有效成分化合物以及與Ⅱ型糖尿病相關的靶點。隨后采用分子對接、藥效團映射以及機器學習的方法篩選出各靶點的潛在活性化合物。通過構建潛在活性化合物和靶點的相互作用網(wǎng)絡,從一定程度上揭示了中草藥復方治療Ⅱ型糖尿病的機制:中藥復方中的大部分有效成分只能跟單一靶點形成相互作用,構成治療Ⅱ型

6、糖尿病的主要作用力,其次,中藥復方中的少部分化合物能和多個Ⅱ型糖尿病相關靶點作用,發(fā)揮治療糖尿病的次要作用,協(xié)同增強治療糖尿病的效果,最后,中草藥中的部分化合物不與Ⅱ型糖尿病相關靶點形成直接的相互作用,而是通過其他的一些藥理活性,如去自由基功能/抗氧化能力、抗菌能力來協(xié)助治療糖尿病及其并發(fā)癥。所得到的這些結論能夠較好的與經(jīng)典中醫(yī)藥治病理論“君臣佐使”相吻合。
　　為了從中草藥化合物數(shù)據(jù)庫TCMCD中篩選得到相關靶點理想的潛在活性化

7、合物,我們以激酶靶點ROCK1為例展開研究?？紤]到蛋白柔性對虛擬篩選結果的影響,我們用機器學習方法整合ROCK1靶點多個復合物結構所得到的分子對接和藥效團模型的預測結果,構建了新穎的并行虛擬篩選策略并對其預測能力進行了評測。研究結果表明,相比較于基于單個復合物結構的分子對接或藥效團模型的預測結果,整合的虛擬篩選策略更為可靠。隨后,用構建的并行虛擬篩選策略對中草藥化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選,得到了53個結構新穎的ROCK1潛在活性化合物。