計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的分子動力學(xué)模擬簡介

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的分子動力學(xué)模擬計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的分子動力學(xué)模擬一、分子動力學(xué)概述隨著生命科學(xué)理論和計(jì)算分析方法的快速發(fā)展，藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)期，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)正是其中的領(lǐng)頭技術(shù)，通過虛擬篩選潛在的藥物小分子，可以大大降低新藥研發(fā)的成本。分子動力學(xué)(MoleculardynamicsMD)模擬作為計(jì)算生物學(xué)的一個(gè)分支，為研究蛋白質(zhì)動力學(xué)行為、蛋白質(zhì)動態(tài)相互作用和生物網(wǎng)絡(luò)分析提供了新視角、新途徑，可以從更微觀的角度（

2、分子水平）研究藥物靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)和其它各種性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)高效準(zhǔn)確的虛擬篩選。分子動力學(xué)是一門結(jié)合物理，數(shù)學(xué)和化學(xué)的綜合技術(shù)。分子動力學(xué)是一套分子模擬方法，該方法主要依靠牛頓力學(xué)來模擬分子體系的運(yùn)動，以在由分子體系的不同狀態(tài)構(gòu)成的系統(tǒng)中抽取樣本，從而計(jì)算體系的構(gòu)型積分，并以構(gòu)型積分的結(jié)果為基礎(chǔ)進(jìn)一步計(jì)算體系的熱力學(xué)量和其他宏觀性質(zhì)。目前，比較流行的分子動力學(xué)軟件主要有：AMBER、MM、NAMD、GROMACS。前兩個(gè)軟件開發(fā)得比較早，功能多

3、樣、使用率高，但是收費(fèi)；后兩個(gè)則是開源的，可以免費(fèi)使用。如果有需要學(xué)習(xí)，它們的官網(wǎng)上都有合適的教程。2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了這個(gè)領(lǐng)域的三位科學(xué)家，表彰他們?yōu)榇蠓肿芋w系建立了多尺度模型（即動力學(xué)的理論基礎(chǔ)）。其中MartinKarplus即為MM研究小組的領(lǐng)頭人。TheNobelPrizeinChemistry2013隨著對生物大分子的深入研究，靶點(diǎn)蛋白與小分子配體的相互作用，已經(jīng)從傳統(tǒng)認(rèn)識上的“鑰匙和鎖”機(jī)制，轉(zhuǎn)變成一種“手和手套”

4、的誘導(dǎo)匹配（inducefit）機(jī)制。這是因?yàn)榭茖W(xué)家們逐漸認(rèn)識到，蛋白質(zhì)和配體的柔性使它們在相互結(jié)合時(shí)會尋求最吻合、能量最低的構(gòu)象。因此分子動力學(xué)在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的用途主要有三點(diǎn)：1.在對接前，優(yōu)化蛋白結(jié)構(gòu)。一方面，優(yōu)化同源建模技術(shù)得到的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)同源建模通常都基于特定的算法與數(shù)據(jù)庫的搜索，對于非保守區(qū)域的氨基酸，其結(jié)構(gòu)往往有較高的隨機(jī)性，準(zhǔn)確度不夠，因此需要基于分子力場的動力學(xué)模擬技術(shù)予以結(jié)構(gòu)優(yōu)化；另一方面，需要搜索蛋白

5、質(zhì)受體的構(gòu)象空間，為分子對接提供多個(gè)有代表性的蛋白構(gòu)象。2.在對接后，驗(yàn)證篩選結(jié)果，提高命中率。由于分子對接和藥效團(tuán)等虛擬篩選方法，受限于篩選速度，準(zhǔn)確率不高，因此一般需要從篩選出的前50或100個(gè)小分子化合物中，作進(jìn)一步地篩選。方法一般是先利用動力學(xué)模擬優(yōu)化對接后的蛋白、配體復(fù)合物，驗(yàn)證蛋白與篩選出的小分子配體的結(jié)合情況；利用各種方法計(jì)算蛋白與配體的結(jié)合自由能，找出結(jié)合能最大的小分子，從而進(jìn)一步篩選小分子化合物。3.預(yù)測藥物與靶標(biāo)蛋白