大黃總蒽醌pH敏感-酶控型口服結腸定位顆粒在制備復方片劑中的適應性研究.pdf

1、大黃是我國傳統(tǒng)中藥臨床應用最廣泛的中藥之一,其發(fā)揮瀉下作用的主要物質(zhì)基礎為其所含的大黃蒽醌類物質(zhì),為適應中藥制劑現(xiàn)代化的要求,本項目前期研究制得了大黃游離蒽醌含量大于50％的大黃提取物-大黃總蒽醌。然而,直接口服大黃游離蒽醌,其到達大腸之前,絕大部分已吸收或破壞,起到的致瀉作用很弱。本研究應用口服結腸定位給藥技術(OCDDS),以殼聚糖為酶控層包衣材料,Eudragit L/S100為pH敏感層包衣材料,由內(nèi)而外分別為大黃總蒽醌顆粒包上

2、pH敏感-酶控雙層衣膜,將大黃總蒽醌定向傳遞至結腸部位發(fā)揮瀉下作用,體外釋放度研究顯示了良好的結腸定位釋藥特征,并以三黃分散片為模型制劑,研究大黃總蒽醌pH敏感-酶控型口服結腸定位顆粒在其中的適應性;同時,探討了酶控型結腸定位制劑體外釋放度研究的方法學問題,并提出了適當改進建議。
　　目的:
　　制備大黃總蒽醌pH敏感-酶控型口服結腸定位顆粒,研究其在三黃分散片中的適應性,并探討酶控型結腸定位制劑體外釋放度研究方法學。

3、>　　方法:
　　(1)建立大黃總蒽醌HPLC含量測定方法和體外釋放度研究方法。
　　(2)以高速攪拌制粒工藝制備大黃總蒽醌包衣用顆粒內(nèi)芯,以顆粒成型性和人工結腸液中2h釋放度為指標,單因素試驗考察顆粒的處方組成,;運用流化床薄膜包衣技術,以殼聚糖為酶控層衣膜材料,Eudragit L/S100為pH敏感層衣膜材料,由內(nèi)而外分別為大黃總蒽醌包衣用顆粒內(nèi)芯包上酶控層(內(nèi)層)衣膜和pH敏感層(外層)衣膜,以大黃總蒽醌在模擬胃腸道

4、環(huán)境中的累積釋放度為指標,單因素試驗分別考察兩層衣膜包衣材料種類、包衣液濃度、增塑劑種類、增塑劑用量、包衣液用量、熟化時間、熟化溫度對釋放度的影響,篩選得到最佳處方,并進行工藝驗證。
　　(3)以大黃總蒽醌全結腸定位制劑-大黃總蒽醌pH敏感-酶控型口服結腸定位顆粒(RTA-OCDDS)代替三黃分散片中大黃總蒽醌部分結腸定位顆粒投料,制備三黃片新制劑,考察充當壓力緩沖劑輔料的種類、用量、片劑硬度對包衣顆粒壓片后體外釋藥行為的影響,研

5、究其在三黃分散片中的適應性,應用釋藥曲線相似性f2因子比較法評價壓片前后釋藥行為是否相似,并調(diào)整篩選得到最佳處方工藝,使壓片后仍可保持原有的結腸定位釋藥特征。
　　(4)采用盲腸內(nèi)容物法體外模擬結腸環(huán)境,分別在通N2或不通N2條件下取樣,測定結腸段各點累積釋放度,應用SPSS17.0軟件,做兩樣本t檢驗,判斷兩條件下各點釋放度數(shù)據(jù)差異是否有統(tǒng)計學意義,并計算釋藥曲線相似性f2因子,綜合評價通N2與否對釋放度的影響。
　　結果

6、:
　　(1)HPLC方法學考察結果表明方法可滿足含量測定和體外釋放度試驗的要求。
　　(2)確定大黃總蒽醌包衣用顆粒內(nèi)芯處方為RTA:MCC:PEG-6000:CMS-Na=1:4:1.2:0.4,粘合劑為含2%PEG-6000的3%HPMC水溶液,其人工結腸液2h平均累積釋放度為86.63%;確定酶控層包衣處方工藝為1.2%殼聚糖(DAC>85%,100cps)溶液,加入40%甘油做增塑劑,包衣液用量350ml,熟化溫度

7、50℃,熟化時間6h;確定pH敏感層包衣處方工藝為Eudragit L100:S100=3:1,濃度3%,加入25%鄰苯二甲酸二乙酯做增塑劑,包衣液用量350ml,熟化溫度25℃,熟化時間30min;由內(nèi)而外分別包上上述酶控層和pH敏感層衣膜,所制得pH敏感-酶控型口服結腸定位顆粒人工胃液中2h滲漏量6.15±0.64%(±SD,n=3),人工小腸液中4h滲漏量12.33±1.93%(±SD,n=3),人工結腸液中4h累積釋放度為72.

8、63±2.22%(±SD,n=3),顯示良好的體外結腸定位釋藥特征。
　　(3)壓力緩沖劑輔料的種類、用量、片劑硬度對包衣顆粒壓片后體外釋藥行為均有較大影響,確定添加25%壓力緩沖顆粒(MCC:PVPP=2:1),控制硬度7±0.5kg,包衣顆粒壓片后仍能保持原有的結腸定位釋藥特征,經(jīng)釋藥曲線相似性檢驗,f2=84.64,表明壓片前后釋藥曲線相似。
　　(4)通N2與不通N2兩條件下,結腸段各時間點平均累積釋放度差異均無統(tǒng)計