大黃蒽醌衍生物的合成及初步藥理活性研究.pdf

1、目的：大黃有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、瀉下及調(diào)節(jié)腎功能等作用，大黃蒽醌類化合物為其主要活性成份。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸不僅有抑制破骨細(xì)胞骨吸收活性，同時(shí)具有趨骨性。本文設(shè)想利用大黃蒽醌化合物骨吸收抑制活性和抗炎活性與趨骨性，以它作為藥物載體，合成骨靶向雌激素衍生物和非甾體抗炎藥衍生物。 方法：通過體外羥磷灰石吸附實(shí)驗(yàn)證實(shí)大黃蒽醌化合物的骨吸附性。利用藥物設(shè)計(jì)的前藥原理，經(jīng)雌酚酮3-位、16-位和17-位通過不同橋鏈與大黃蒽醌化合物拼合

2、成用于抗骨質(zhì)疏松系列衍生物；將傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥布洛芬以酯鍵與大黃蒽醌化合物偶聯(lián)，合成一系列用于抗關(guān)節(jié)炎活性研究的系列衍生物。合成中采用了EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、DCC(N，N’-雙環(huán)己基碳雙亞胺)、CC(氰脲酰氯)、苯磺酰氯和草酰氯等不同試劑的用于酯化反應(yīng)。 本論文采用體外長骨培養(yǎng)模型研究了目標(biāo)化合物L(fēng)LZ-1、LLZ-7、LLZ-8對長骨骨生長的作用；采用幼雌小鼠子宮增重法考察了目標(biāo)化合

3、物L(fēng)LZ-1、LLZ-7、LLZ-8對子宮刺激作用；采用乳腺癌細(xì)胞株MCF-7考察了目標(biāo)化合物L(fēng)LZ-1、LLZ-7、LLZ-8對乳腺癌細(xì)胞增殖的影響。 結(jié)果：設(shè)計(jì)合成了二十個中間產(chǎn)物，十個目標(biāo)產(chǎn)物，其中十四個化合物為新化合物。所有化合物均經(jīng)紅外、氫核磁共振譜和質(zhì)譜確證。體外羥磷灰石吸附試驗(yàn)證實(shí)大黃蒽醌化合物骨吸附性強(qiáng)于四環(huán)素。 雌激素與大黃酸通過橋鏈偶連后，在所測定的化合物中，其促進(jìn)骨生長的作用以三甘醇作橋鏈時(shí)最強(qiáng)，而

4、其在體內(nèi)對子宮的刺激性卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其母體雌激素，雌激素與大黃酸偶連后刺激MCF-7增殖的作用降低。 結(jié)論：大黃蒽醌化合物在體外對羥磷灰石具有很強(qiáng)的親合性，提示其具有趨骨性。以大黃蒽醌化合物為趨骨性載體，合成的骨靶向雌激素，保留了對骨的作用，但降低甚至消除了對子宮的刺激作用。 藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：橋鏈過短可能影響偶連物的雌激素活性；偶連物在體內(nèi)對子宮的刺激性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其母體的雌激素可能是藥物在子宮的濃度降低所致；分子中大黃酸的存