HPV E6-E7 mRNA和細胞DNA倍體分析對宮頸病變的診斷價值及其與TCT聯(lián)合篩查的成本效果分析.pdf

1、目的:
　　1.分析HPV E6/E7 mRNA檢測及HPV DNA分型檢測在宮頸病變篩查中的應用，以組織病理學結果為金標準。
　　2.探討細胞DNA倍體分析和TCT在宮頸病變篩查中的敏感性、特異性等診斷價值。
　　3.通過對比TCT聯(lián)合細胞DNA倍體分析各篩查策略的成本效果，擬探討TCT聯(lián)合細胞DNA倍體篩查策略的經濟效果評價。
　　方法:
　　1.選取2014.9-2015.10于暨南大學第一附屬醫(yī)院因

2、宮頸疾病就診者一共240例。240例行HPV DNA分型檢測和HPV E6/E7 mRNA檢測，其中根據篩查結果有159例患者行組織病理學檢查確診。HPV DNA分型檢測采用PCR擴增、導流雜交技術，HPV E6/E7 mRNA檢測采用雜交捕獲、信號放大技術。
　　2.采用自2014.9-2015.9在暨南大學附屬第一醫(yī)院行TCT、細胞DNA倍體分析和組織病理學檢查的364例患者為研究對象，年齡為22y-72y。刷取宮頸細胞制作兩

3、張液基薄層片，常規(guī)細胞學診斷采用巴氏染色，細胞DNA倍體定量測定采用 Fe ulgen DNA染色。
　　3.選擇于2011.6.10-2015.10.16行TCT和細胞DNA倍體篩查的9514例患者為研究對象。TCT和DNA倍體分析方法同第三章方法。采用TCT篩查、TCT聯(lián)合DNA倍體分析平行診斷篩查和TCT聯(lián)合DNA倍體分析系列診斷篩查策略。根據《2015廣東醫(yī)療服務項目價格收費》定價標準估算TCT聯(lián)合細胞DNA倍體分析的成本

4、和價格。
　　結果:
　　1. HPV E6/E7 mRNA檢測實驗結果
　　1.1240例行HPV E6/E7 mRNA檢測陽性患者為122例。HPV DNA檢查陽性患者為195例。TCT檢測的無效標本4例；NILM140例；ASCUS24例，ASC-H8例；LSIL22例；HSIL32例；宮頸癌10例。最后行組織病理學檢查的患者159例，正常或慢性宮頸炎45例；CIN I級16例；CIN II級20例；CINⅢ級4

5、2例；宮頸浸潤癌36例。
　　1.2在炎癥/正常、CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級、宮頸浸潤癌五組病理級別中 HPV E6/E7 mRNA檢測和 HPV DNA分型檢測的Kappa值分別是0.10、0.05、0.17、0.31、0.00，總體Kappa值為0.17（P=0.014）。
　　1.3 HPV E6/ E7 mRNA檢測的敏感度為83.3％，HPV DNA分型檢測為89.5%，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=1.829

6、，P=0.176）；HPV E6/ E7 mRNA檢測和HPV DNA分型檢測的特異度分別是55.6%和11.1%，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=20.000，P<0.001）。HPV E6/E7 mRNA檢測特異度明顯高于DNA分型檢測；兩種檢測的陰性預測值分別是56.8%和29.4%，差異不具有統(tǒng)計學意義（χ2=3.685，P=0.055）；陽性預測值分別為82.6%和71.8%，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=4.124，P=0.042）。

7、HPV E6/E7 mRNA檢測與病理診斷金標準之間的符合率為75.5%。HPV DNA分型檢測為67.3%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.602，P=0.107）。
　　1.4 HPV E6/ E7 mRNA檢測的ROC曲線下面積（AUC）為0.717，相應的標準誤SE為0.046。P=0.000，95%置信區(qū)間為（0.627，0.807），HPV E6/ E7 mRNA檢測的診斷臨界值為1.045，敏感度為0.825，特異度為0

8、.600。
　　2.細胞DNA倍體分析實驗
　　2.1行細胞 DNA倍體分析、TCT并有組織病理學檢測為金標準的研究對象共364例。細胞DNA倍體分析：陰性161例，可疑105例，陽性98例。364例行TCT檢查：陰性165例。ASCUS有97例，ASC-H+有102例，包括ASC-H22例、LSIL45例、HSIL25例、AGC5例、宮頸癌4例、子宮內膜癌1例。組織病理學檢查：正常8例，慢性宮頸炎197例，CINⅠ級36例

9、，CINⅡ級31例，CINⅢ級52例，宮頸浸潤癌38例，子宮內膜癌2例。
　　2.2在炎癥/正常、CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級、宮頸浸潤癌五組中細胞DNA倍體分析和TCT兩種方法的Kappa值分別是0.052、0.161、0.037、0.420、0.475。兩種檢測方法的總體Kappa值為0.435（P<0.010）。
　　2.3細胞 DNA倍體分析和 TCT的敏感度分別為49.1%和50.9%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2

10、=0.038，P=0.846）；兩種檢測方法的特異度分別是90.2%和9.8%，差異不具有統(tǒng)計學意義（χ2=0.001，P=0.970）；細胞DNA倍體分析的陰性預測值為69.5%。TCT為70.2%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.005。P=0.943）；陽性預測值分別為79.6%（78/98）和79.4%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.000，P=0.991）。細胞DNA倍體分析與組織病理學診斷金標準之間的符合率為72.3%，TCT符合

11、率為72.8%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.004，P=0.947）。
　　2.4 TCT聯(lián)合細胞DNA倍體分析平行診斷敏感度為75.0%，特異度為80.9%；系列診斷敏感度為24.9%，特異度達到99.0%。
　　2.597例ASCUS病例，63例病理檢查為炎癥/正常，占67.0%。細胞DNA倍體分析結果為陰性，病理診斷為炎癥/正常、CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級和宮頸浸潤癌的分別是86.0%、7.0%、0.0%、7.

12、0%、0.0%，總的病理陽性率為14.0%；細胞DNA倍體分析結果為可疑陽性，病理診斷為以上五組分別是54.8%、9.7%、16.1%、16.1%、3.2%，總的病理陽性率為45.2%；細胞DNA倍體分析結果為陽性，病理診斷為炎癥/正常、CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級和浸潤癌的分別是47.8%、17.4%、13.0%、17.4%、4.3%，總的病理陽性率為52.2%。
　　2.6細胞DNA倍體分析的AUC為0.763，相應的S

13、E為0.026。P=0.000，95%置信區(qū)間為（0.711，0.812），細胞 DNA倍體分析的診斷閾值為1.5，敏感性為0.792，特異度為0.624。TCT的AUC為0.716。SE為0.028；P=0.000，95%置信區(qū)間為（0.661，0.772），TCT的診斷閾值為2.5，敏感性為0.509，特異度為0.898。細胞DNA倍體分析和 TCT的AUC比較，差異不具有統(tǒng)計學意義（Z=1.230。P=0.219）。
　　3

14、. TCT聯(lián)合細胞DNA倍體篩查不同策略的成本效果分析
　　3.19514例納入研究的患者行細胞DNA倍體定量分析和TCT宮頸篩查，細胞DNA倍體定量分析中8445例陰性，可疑有527例，陽性共有98例，有444例為“無效或受干擾結果”。TCT檢查中8851例陰性，184例ASCUS，22例ASC-H，5例AGC，44例LSIL，24例 HSIL，7例癌，377例無效標本，所有 TCT檢查病例受各種因素干擾的結果或無結果共有609

15、例。根據篩查結果行陰道鏡及活檢的患者中 TCT陽性102例，ASCUS即可疑陽性共有97例，細胞DNA倍體分析陽性的有98例，可疑陽性的有105例。
　　3.2篩查中 DNA倍體分析444例為“無效或受干擾結果”。TCT609例。DNA倍體定量分析和TCT檢查受干擾率分別是4.67%和6.40%，兩組結果經卡方檢測，受干擾率差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=27.37，P<0.001）。
　　3.39514例研究對象進行三種篩查策略

16、的成本效果分析。TCT篩查：總的費用為2069684元，81例病理結果確診為宮頸病變陽性，每例患者成本為25551.7元。TCT聯(lián)合DNA倍體分析平行診斷篩查策略：總費用為3513137元，171例病理結果確診為宮頸病變陽性，每例患者成本為30026.8元。TCT聯(lián)合DNA倍體分析系列診斷篩查策略：總費用2110814元，100例病理結果確診為宮頸病變陽性，每例患者成本為21108.1元。細胞DNA倍體分析聯(lián)合TCT系列診斷篩查策略：總

17、費用1651309元，113例病理結果為陽性，每例患者成本為14613.4元。
　　3.4 TCT聯(lián)合 DNA倍體分析平行診斷較 TCT策略的增量成本效果比為40095.9元/例。TCT聯(lián)合DNA倍體分析系列診斷較TCT策略的增量成本效果比為2164.5元/例。細胞DNA倍體分析聯(lián)合TCT系列診斷較TCT策略的增量成本效果比為－13074.2元/例。
　　結論:
　　1. HPV E6/E7 mRNA檢測實驗
　

18、　1.1 HPV E6/E7 mRNA檢測對宮頸病變診斷的特異度和陽性預測值明顯高于HPV DNA分型檢測。
　　1.2 HPV E6/E7 mRNA檢測對無宮頸病變患者診斷符合率高于HPV DNA分型檢測。
　　1.3 HPV E6/E7mRNA檢測可用于宮頸病變的初步篩查。
　　2.細胞DNA倍體分析實驗
　　2.1細胞DNA倍體分析對ASCUS具有良好的分流效果。
　　2.2 TCT聯(lián)合細胞DNA倍體