mTOR通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子c-Fos而影響TLR誘導(dǎo)的Th1反應(yīng)的機(jī)制和功能研究.pdf

1、盡管IL-12在誘導(dǎo)Th1和CTL細(xì)胞免疫應(yīng)答中起著非常關(guān)鍵的作用，但單獨(dú)用TLR配體刺激DC和巨噬細(xì)胞時(shí)，只能誘導(dǎo)少量的IL-12表達(dá)，表明其表達(dá)水平受著嚴(yán)格的調(diào)控。通過(guò)本項(xiàng)研究，我們發(fā)現(xiàn)并闡述了TLR誘導(dǎo)IL-12表達(dá)，促進(jìn) Th1應(yīng)答的新機(jī)制。我們通過(guò)篩選蛋白磷酸激酶的小分子抑制劑庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了一些參與調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)IL-12表達(dá)的蛋白激酶。通過(guò)進(jìn)一步的研究，我們發(fā)現(xiàn)PI3K，ERK和mTOR是在天然免疫細(xì)胞中調(diào)節(jié)IL-12和IL-1

2、0的表達(dá)，從而調(diào)控機(jī)體的Th1免疫反應(yīng)的關(guān)鍵激酶。此外，我們發(fā)現(xiàn)這些激酶都控制TLR誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-Fos的表達(dá)，而c-Fos直接參與調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)的IL-12和IL-10的表達(dá)調(diào)控。c-Fos通過(guò)與NF-κB相互作用，影響NF-κB與IL-12和IL-10啟動(dòng)子的結(jié)合效率，因此在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控 IL-12和 IL-10等基因的表達(dá)。而且，利用 mTOR的抑制劑Rapamycin作為佐劑，可以有效地提升乙肝和丙肝疫苗的效果?？傊?，這些結(jié)