血清可溶性Sema4D蛋白、MMP14水平與老年慢性心衰心室重構(gòu)的關(guān)系.pdf

1、背景與目的
　　心力衰竭（heart failure,HF）是全球心血管疾病死亡的主要原因，也是人類社會(huì)的一個(gè)主要健康問題[1]。與晚期惡性腫瘤相比，心衰的發(fā)病率、住院率和死亡率更高[2]，尤其是以老年患者多見[3]，心衰患者院外的平均預(yù)期生存時(shí)間大約是5.5年[4]，對(duì)于年齡≥65歲的慢性心衰患者，一年的死亡率大約是25％-40%[5-11]，兩年的死亡率是22%-52.9%[12,13]。因此，慢性心衰是一個(gè)全球性的衛(wèi)生保健服

2、務(wù)難題。慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）是各種不同病因引起心臟疾病進(jìn)展的最終階段，隨著人們對(duì)慢性心力衰竭的深入研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心室重構(gòu)（ventricular remodeling, VR）是心衰進(jìn)展的重要病理生理基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，免疫信號(hào)素4D（Semaphorin4D，Sema4D）為I型跨膜糖蛋白分子，主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，在各種炎癥因子刺激下，細(xì)胞表面Sema4D活

3、化為可溶性Sema4D（sSema4D），與其受體plexin-B1結(jié)合，通過細(xì)胞表面 Met結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶使下游的相關(guān)信號(hào)分子發(fā)生磷酸化，參與新生血管產(chǎn)生、組織膠原纖維化形成、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等?；|(zhì)金屬蛋白酶14（ Matrix metalloproteinases-14），即膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1（membrane-type1 matrix metalloproteinases, MMT1-MMP），是基質(zhì)金屬蛋白酶類

4、的亞家族成員，以活性酶形式表達(dá)于細(xì)胞膜表面，可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的I、III型膠原纖維和纖維連接蛋白，參與心肌纖維化的發(fā)生和心力衰竭的進(jìn)展。有研究顯示Sema4D可在膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1（MT1-MMP）的作用下成為可溶性Sema4D(sSema4D),發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能[16]，目前對(duì)于二者關(guān)系的研究尚少見。有研究發(fā)現(xiàn)，在心衰患者中sSema4D和MMP14的水平是升高的，但二者是否與老年慢性心衰心室重構(gòu)有關(guān)尚未見報(bào)道。本研究通過測(cè)定

5、老年慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP14水平變化和觀察超聲心動(dòng)圖的相關(guān)指標(biāo)，探討sSema4D、MMP14與老年慢性心力衰竭心室重構(gòu)的相關(guān)性，為慢性心力衰竭提供新的治療靶點(diǎn)。
　　方法
　　選取2014年08月至2015年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心血管科住院的慢性心衰患者116例，包括擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）32例、冠心病（coronary heart disea

6、se,CHD）49例、房顫（atrial fibrillation,AF）35例。按照紐約心功能分級(jí)法（NYHA分級(jí)）分為心功能 II級(jí)組（n=28）、心功能 III級(jí)組(n=58)、心功能 IV級(jí)組(n=30)。另選取鄭大一附院門診保健科健康體檢者35例作為正常對(duì)照組。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sSema4D、MMP14、B型利鈉肽原（proBNP）、超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；彩色多普勒超聲心動(dòng)儀檢測(cè)左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、右心

7、室內(nèi)徑（RVD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左心室短軸縮短率(LVFS)。
　　采用 SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以x±S表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn)。單因素方差分析進(jìn)行多組間的比較，Bonferroni法用于組間兩兩比較，簡(jiǎn)單線性相關(guān)分析采用Pearson法。多因素相關(guān)性采用多元（重）回歸分析。以P＜0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果
　　1.慢性心衰組心

8、功能II級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)患者血清sSema4D、MMP14、proBNP水平均較正常對(duì)照組升高（F為175.496、325.862、77.403，P＜0.001），且不同心功能分級(jí)組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　2.慢性心衰治療前血清sSema4D、MMP14、proBNP水平較正常對(duì)照組升高（t分別是15.65、28.95、34.54，P＜0.001），且治療前三者水平均高于治療后（t分別是7.95、2

9、6.64、22.28，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.慢性心衰組左心室舒張末期內(nèi)徑、左房直徑、右室直徑較正常對(duì)照組增大（t分別為22.43、18.83、3.34，P＜0.01），左心室射血分?jǐn)?shù)、左室短軸縮短率較正常對(duì)照組下降（t分別為-38.23、-29.40，P＜0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.DCM、CHD、AF三組間血清sSema4D、MMP14、pro-BNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別

10、為0.243、0.247、0.284，P＞0.05）。
　　5.多因素回歸分析顯示血漿 sSema4D、MMP14、hsCRP對(duì)左室舒張末期內(nèi)徑的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是pro-BNP的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。且血清 sSema4D對(duì)左室舒張末期內(nèi)徑擴(kuò)大的貢獻(xiàn)最大（β=0.268,P=0.019）,MMP14次之（β=0.234，P=0.037）
　　6.相關(guān)分析結(jié)果顯示 sSema4D與 MMP1

11、4的表達(dá)水平呈正相關(guān)（r=0.462,P＜0.05），與左心室舒張末期內(nèi)徑、pro-BNP呈正相關(guān)（r分別為0.643、0.464,P＜0.001），與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.554，P＜0.001）；MMP14與左心室舒張末期內(nèi)徑、pro-BNP呈正相關(guān)（r分別為0.541、0.365,P＜0.001），與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.462，P＜0.001）。
　　結(jié)論
　　1.老年慢性心力衰竭患者血清sSem