HNYSPJ60對(duì)大鼠醋酸型慢性胃潰瘍的治療作用和機(jī)制研究.pdf

1、胃潰瘍是最常見的上消化道疾病，具有較高的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。關(guān)于胃潰瘍的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。目前廣泛認(rèn)可的是胃黏膜攻擊因子（胃酸和胃蛋白酶等）和防御因子（粘液和重碳酸鹽等）失衡學(xué)說。此外，非甾體抗炎藥(NSAIDs)的濫用、不良的飲食習(xí)慣、吸煙酗酒、應(yīng)激以及幽門螺桿菌感染都會(huì)導(dǎo)致胃潰瘍的發(fā)生。
　　HNYSPJ60是從楹樹樹皮中分離得到的提取物，前期研究結(jié)果顯示該提取物具有改善大鼠胃潰瘍的作用。本研究采用醋酸致大鼠慢性胃潰瘍模型，連

2、續(xù)灌胃給藥12天，通過觀察大鼠一般行為狀態(tài)和胃組織形態(tài)以及測定胃潰瘍面積，評(píng)價(jià)HNYSPJ60的抗慢性胃潰瘍的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HNYSPJ60(200mg·kg-1，i.g.)治療12天可以顯著逆轉(zhuǎn)醋酸損傷引起的胃組織結(jié)構(gòu)破壞，使?jié)兠娣e減少38.4％(P＜0.05)。
　　炎癥反應(yīng)在胃潰瘍的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。在大鼠醋酸型慢性胃潰瘍中，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)在粘膜損傷部位聚集，進(jìn)而釋放大量促炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α、I

3、L-6、IL-1β等，從而加重胃潰瘍。JNK和p38屬于應(yīng)激活化的MAPK，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與模型組大鼠相比，連續(xù)給予HNYSPJ60(200mg·kg-1，i.g.)3天后，胃組織中TNF-α和IL-6的濃度分別降低43.8％(P＜0.01）和32.7％(P＜0.01)，MPO活性降低37.3％(P＜0.01)，p38磷酸化水平顯著下調(diào)，而JNK磷酸化水平、p38及JNK總蛋白水平均沒有明顯改變。
　　

4、潰瘍愈合主要涉及到上皮細(xì)胞增生，表皮再生，腺體重建，肉芽組織形成，新生血管形成，各種細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)間的相互作用等。細(xì)胞大量增殖可提供粘膜表面上皮結(jié)構(gòu)，重建粘膜腺體，對(duì)潰瘍愈合過程至關(guān)重要。PCNA是DNA多聚酶δ的輔助因子，可以作為細(xì)胞增殖標(biāo)記物。Western blot結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，醋酸損傷12天后大鼠胃組織中PCNA蛋白表達(dá)量明顯增加，HNYSPJ60(200mg·kg-1，i.g.)治療12天后PCNA蛋白表達(dá)量進(jìn)一

5、步增加。
　　細(xì)胞因子和生長因子在潰瘍愈合過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。EGF與其細(xì)胞表面的特定受體EGFR結(jié)合后，能夠刺激細(xì)胞增殖和遷移進(jìn)而促進(jìn)傷口愈合。Ras/Raf/ERK1/2通路是EGFR所介導(dǎo)的下游信號(hào)通路之一，在細(xì)胞增殖過程中發(fā)揮重要作用。Western blot結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，醋酸損傷12天后大鼠胃組織中p-ERK1/2蛋白表達(dá)無明顯變化。HNYSPJ60(200mg·kg-1，i.g.)治療12天可以顯著

6、提高胃組織中p-ERK1/2蛋白水平。各組間ERK1/2蛋白表達(dá)量無明顯差異。為了探究ERK1/2上游信號(hào)通路，選擇給藥7天作為取材時(shí)間點(diǎn)。Western blot結(jié)果顯示，模型組大鼠胃組織中p-MEK1/2、p-c-Raf和EGFR蛋白表達(dá)無明顯變化，EGF蛋白表達(dá)明顯減少。與模型組相比，HNYSPJ60(200mg·kg-1，i.g.)治療7天后大鼠胃組織中p-MEK1/2、EGF和EGFR蛋白明顯增加，p-c-Raf蛋白以及MEK

7、1/2和c-Raf總蛋白表達(dá)量均無明顯差異。免疫組化結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，EGF和EGFR在模型組大鼠胃腺基底部表達(dá)為弱陽性。HNYSPJ60(200mg·kg-1，i.g.)治療7天后，EGF和EGFR在潰瘍邊緣增殖帶和胃腺體底部大量表達(dá)。
　　綜上所述，HNYSPJ60(200mg·kg-1，i.g.)可以有效地改善大鼠醋酸型慢性胃潰瘍，其作用機(jī)制可能是通過抑制p38炎癥信號(hào)通路的過度激活從而減輕潰瘍形成期胃組織炎癥反應(yīng)