抗腫瘤壞死因子-α治療炎癥性腸病致結(jié)核風險及篩查.pdf

1、目的：
　　炎癥性腸病(IBD)是一種發(fā)病機制尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。眾多研究表明腫瘤壞死因子-α(TNF-α)作為一種重要的免疫介質(zhì)和促 炎因子，在IBD的炎癥級聯(lián)反應中發(fā)揮核心作用，抗TNF-α生物制劑則成為現(xiàn)今為止治療該病最有效的藥物。
　　本研究的開展主要分兩個部分，第一部分，利用meta分析方法綜合評價已批準用于IBD治療的4種抗TNF-α生物制劑，

2、即IFX、ADA、CZP和GLM治療成人IBD的隨機對照試驗(RCTs);第二部分，通過回顧性隊列研究的方式，納入2013年1月至2015年12月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院住院的所有符合研究要求的IBD患者，初步探討臨床對IFX治療前LTBI篩查等相關(guān)問題。
　　方法：
　　1.采用meta分析方法，通過關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫初步獲取文獻，根據(jù)研究目的擬定納入和排除標準，通過閱讀標題和摘要進行初篩，最后經(jīng)全文完整閱讀納入符合要求的RC

3、Ts進行數(shù)據(jù)提取、Risk of Bias(RoB)評價、發(fā)表偏倚分析、異質(zhì)性分析及匯總分析。
　　2.通過回顧性隊列研究，納入2013年1月至2015年12月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院住院的所有IBD患者。根據(jù)研究目的擬定納入和排除標準，通過仔細查閱每一位患者的用藥記錄及病歷最終納入符合要求的研究對象。進行資料收集時，除一般資料外，主要包括患者性別、年齡、體重質(zhì)量指數(shù)(BMI)、IBD類型、其他LTBI高危因素（TB患者接觸史、激素

4、或其他免疫抑制劑使用史、糖尿病史、中重度營養(yǎng)不良狀態(tài)及吸煙史等）及IFX首次至末次治療時間，還要重點關(guān)注IFX治療前LTBI篩查史，包括有無LTBI篩查、LTBI篩查方案的選擇及LTBI篩查結(jié)果，有無預防性抗TB治療史及IFX治療中活動性TB發(fā)生情況等。最后所采數(shù)據(jù)經(jīng)整理后使用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料之間的比較使用t檢驗(t-test);計數(shù)資料之間的比較使用x2檢驗(Chi-square test);配對計數(shù)資料之間

5、的比較使用McNemar和κ系數(shù)檢驗;雙側(cè)P值＜0.05，則差異有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果：
　　1.Meta分析結(jié)果
　　1.1 抗TNF-α治療致結(jié)核風險
　　25項RCTs中報道8例TB，均發(fā)生于抗TNF-α治療組。其中IFX治療組樣本量1754例，共發(fā)生4例TB;ADA治療組樣本量1313例，共發(fā)生2例TB;CZP治療組樣本量833例，共發(fā)生1例TB;GLM治療組樣本量818例，共發(fā)生1例TB。經(jīng)漏斗圖檢測

6、顯示圖形基本對稱，無明顯發(fā)表偏倚。總異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=1.00＞0.1，I2=0％，提示具有很好的同質(zhì)性，故采用固定效應模型進行匯總分析。抗TNF-α治療組與對照組總體比較顯示TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[0.17％(8/4718)vs0％(0/2991),P=0.20,RR=2.17,95％CI=0.66-7.09];四種抗TNF-α生物制劑組內(nèi)比較顯示:IFX治療組與對照組TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[0.23％(4/1754)vs0

7、％(0/1169)，P=0.36，RR=2.08,95％CI=0.43-10.06];ADA治療組與對照組TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[0.15％(2/1313)vs0％(0/776),P=0.55,RR=2.53,95％CI=0.12-52.49];CZP治療組與對照組TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[0.12％(1/833)vs0％(0/639)，P=0.51，RR=2.94，95％CI=0.12-71.88];GLM治療組與對照組TB發(fā)生

8、率差異無統(tǒng)計學意義[0.12％(1/818)vs0％(0/407)，P=0.80,RR=1.52，95％CI=0.06-37.20];四個亞組組間TB發(fā)生差異也無統(tǒng)計學意義(P=0.99)。
　　1.2 不同亞組抗TNF-α治療致結(jié)核風險
　　不同IBD類型患者抗TNF-α治療致TB發(fā)生RCTs比較時，CD患者中TB發(fā)生占總樣本量0.13％(6/4548)、RR=2.47(95％CI=0.61-10.06)，高于UC患者0.

9、06％(2/3161)、RR=1.51(95％CI=0.61-10.06)，但兩者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.72);不同抗TNF-α治療時間致TB發(fā)生RCTs比較中，治療時間超過8w時TB發(fā)生占總樣本量0.17％(8/4820)，RR=2.17(95％CI=0.66-7.09)，治療時間≤8w時則無1例TB發(fā)生;對照組曾接受過抗TNF-α誘導緩解治療的RCTs中TB發(fā)生占總樣本量0.19％(5/2654)、RR=2.06(95％CI=0

10、.43-9.83)，未曾接受者則為0.06％(3/5055)、RR=2.32(95％CI=0.34-14.37)，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.92)。使用RoB進行的偏倚風險評估結(jié)果顯示:納入的24篇文獻，共25項RCTs中，有5項RCTs研究結(jié)局為低偏倚風險;15項為高偏倚風險;5項為未確定偏倚風險。在低偏倚風險RCTs中TB發(fā)生占總樣本量0.13％(2/1566)、RR=2.03(95％CI=0.22-18.97)，高或未確定偏倚

11、風險RCTs則為0.10％(6/6143)、RR=2.22(95％CI=0.55-9.00)，兩者間差異也無統(tǒng)計學意義（P=0.95）。
　　2.回顧性隊列研究結(jié)果
　　2.1 研究隊列患者特征
　　最終納入的115名研究對象，其平均年齡為(32.8±12.7)歲，男性占57.4％(66/115)，女性占42.6％(49/115)，CD患者占74.8％(86/115)，UC患者占25.2％(29/115)。根據(jù)IFX治

12、療前有無LTBI篩查情況劃分為有LTBI篩查組和無LTBI篩查組，前者占58.3％(67/115)，后者占41.7％(48/115)。其中有LTBI篩查組患者平均年齡小于無LTBI篩查組，且兩者差異有統(tǒng)計學意義[(29.8±11.2)vs(37.0±13.6)，P=0.002];在IBD類型上，有LTBI篩查組以CD患者居多且明顯多于無LTBI篩查組[95.5％(64/67)vs4.5％(3/67)，74.4％(64/86)vs25.6

13、％(22/86)]，而無LTBI篩查組則以UC患者較多且多于有LTBI篩查組[54.2％(26/48)vs45.8％(22/48)，86.7％(26/29)vs10.3％(3/29)]，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001);兩組在性別、BMI、其他LTBI高危因素及IFX首次至末次治療時間比較上，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均大于0.05)
　　2.2 潛伏性結(jié)核感染的篩查
　　67名IFX治療前進行LTBI篩查的患者中，在排除活

14、動性TB的基礎(chǔ)上所選擇的LTBI篩查方案為:53.7％(36/67)使用TST，22.4％(15/67)使用T-SPOT.TB，23.9％(16/67)使用TST聯(lián)合T-SPOT.TB。在使用TST聯(lián)合T-SPOT.TB進行LTBI篩查的16位患者中，TST和T-SPOT.TB兩種方法的診斷結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義（P=0.25），但診斷的吻合系數(shù)為κ=0.333(P=0.074)，兩者吻合度較弱。根據(jù)目前LTBI的診斷依據(jù)，共檢出7例LT

15、BI患者，檢出率為10.4％(7/67)，其中使用TST檢出4例，使用TST聯(lián)合T-SPOT.TB檢出3例。最終共3例LTBI患者獲得預防性抗TB治療，均為在IFX治療的同時予異煙肼0.3g/d口服，持續(xù)治療4個月。
　　2.3 活動性結(jié)核發(fā)生率及患者特征
　　115名研究對象在IFX治療過程中，共3例患者經(jīng)胸部影像學檢查考慮活動性TB的發(fā)生，發(fā)生率為2.6％(3/115)，且3例均來自無LTBI篩查組。3例患者平均年齡(4

16、6.3±11.0)歲，2名男性，2名UC患者，3例患者在IFX治療前均使用胸部X線檢查排除活動性TB。其中①1名男性CD患者在第3次IFX治療前（距首次IFX治療時間約12周），胸部CT檢查示兩肺彌漫性小結(jié)節(jié)影，考慮亞急性粟粒性性肺結(jié)核;②1名男性UC患者在第5次IFX治療前（距首次IFX治療時間約21周），胸部CT檢查是右上肺繼發(fā)性肺結(jié)核，右側(cè)結(jié)核性胸膜炎;③1名女性UC患者在第5次IFX治療前（距首次IFX治療時間約21周），胸部C

17、T檢查示雙肺彌漫性結(jié)節(jié)影，考慮慢性血行播散性肺結(jié)核，縱隔內(nèi)及雙側(cè)肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴結(jié)結(jié)核。3例患者均未發(fā)生因活動性TB所致的死亡。
　　結(jié)論：
　　1.抗TNF-α治療較對照組致TB發(fā)生差異雖無統(tǒng)計學意義，但匯總結(jié)果顯示所有TB均發(fā)生在抗TNF-α治療組，所以臨床使用該類藥物時還是應該重視其致TB發(fā)生風險，尤其是M tuberculosis感染高負擔國家;
　　2.抗TNF-α治療時間超過8w的TB發(fā)生率顯