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文檔簡介
1、2型糖尿病是一種年齡相關(guān)性疾病,隨著病程進(jìn)展,胰島β細(xì)胞功能及含量逐漸衰減。研究發(fā)現(xiàn)生長分化因子11(GDF11)可以改善多種器官衰老表型及正向調(diào)控胰島β細(xì)胞的分化成熟。但是,尚無關(guān)于GDF11對成年胰島β細(xì)胞作用的文獻(xiàn)報道。
目的:
本研究旨在明確GDF11對糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞功能及含量的影響及可能機(jī)制。
方法:
購買6周齡雄性SPF級C57BL/6小鼠,用高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(STZ)建立
2、誘發(fā)性2型糖尿病小鼠模型(即HFD/STZ小鼠)。購買6周齡雄性SPF級db/db小鼠作為自發(fā)性2型糖尿病模型。本研究選擇了誘發(fā)性和自發(fā)性2型糖尿病動物模型作為研究對象,通過外源性補(bǔ)充或中和循環(huán)中的GDF11水平,觀察GDF11對小鼠胰島β細(xì)胞的作用及機(jī)制。每周定期測定各組小鼠的攝食量、體重及空腹血糖。干預(yù)完成后,各組小鼠行腹腔葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(IPGTT),并測定基線及糖負(fù)荷30min的血漿胰島素水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時,ELISA檢測血清生理
3、生化水平;ELISA檢測血清及胰腺內(nèi)胰島素、胰高血糖素水平;采用RT-PCR分析胰島PDX-1、MafA、NKX6.1、Insulin2基因轉(zhuǎn)錄水平。取胰腺組織行HE染色及免疫熒光定量分析胰島形態(tài)及細(xì)胞含量變化。Western blot檢測胰島相關(guān)蛋白表達(dá)水平。
結(jié)果:
研究結(jié)果顯示,增加循環(huán)內(nèi)GDF11水平對正常小鼠糖脂代謝無明顯影響。但是,補(bǔ)充GDF11可顯著降低兩種糖尿病模型小鼠的空腹血糖、HbA1c及血脂水平
4、,降低胰高血糖素濃度,改善糖耐量,同時明顯增加空腹及糖負(fù)荷30min后的胰島素水平,上調(diào)胰島PDX-1、MafA、NKX6.1、Insulin2基因表達(dá)。另外, rGDF11和AAV-GDF11干預(yù)后可維持β細(xì)胞含量,降低β細(xì)胞凋亡率,但是對α細(xì)胞含量、β細(xì)胞大小及增殖率無明顯影響。而且,補(bǔ)充GDF11可以增加胰腺內(nèi)胰島素含量,但對胰高血糖素含量無明顯作用。另外,中和循環(huán)中GDF11對正常小鼠無明顯作用,但可進(jìn)一步加重糖尿病小鼠高血糖,
5、損害糖耐量,抑制胰島素分泌功能及升高β細(xì)胞凋亡率。機(jī)制方面,補(bǔ)充GDF11可顯著增加P-Smad2表達(dá)水平,但對P-Smad3水平無明顯作用。同時,補(bǔ)充GDF11可升高P-AKT及P-FoxO1表達(dá)水平,但對P-S6K1水平無明顯影響。
結(jié)論:
綜上所述,本研究首次證實(shí)GDF11可能通過激活TGF-β/Smad2及PI3K-AKT-FoxO1信號通路改善糖尿病小鼠糖脂代謝,抑制胰高血糖素的釋放,保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,減
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