bFGF對大鼠糖尿病及其腎臟并發(fā)癥潛在治療作用的代謝機制研究.pdf

1、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由于胰島素分泌相對或絕對不足，或胰島素抵抗引起的以血糖升高為特征的代謝紊亂綜合征。近年來，其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)不斷增加。它是繼腫瘤、心血管疾病之后危害人類健康的第三大非傳染性疾病。其中糖尿病腎病是糖尿病最主要的并發(fā)癥之一，是引起終末期腎功能衰竭的主要原因。糖尿病腎病嚴重影響患者的生活質(zhì)量，具有較高的致死致殘率。目前對于糖尿病及其并發(fā)癥的治療還存在很多限制，因此有必要開發(fā)新型治療藥物去

2、應(yīng)對當前所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。成纖維細胞生長因子（FGFs）家族在治療糖尿病中顯示出巨大的潛力，但堿性成纖維生長因子（bFGF）卻很少受到關(guān)注。
　　本研究探討了bFGF對糖尿病代謝的影響，我們利用基于核磁共振（NMR）代謝組學方法研究正常大鼠，糖尿病大鼠和bFGF干預大鼠血清和糞便代謝的變化。研究結(jié)果顯示， bFGF治療顯著降低糖尿病大鼠血清中葡萄糖，脂質(zhì)和低密度脂蛋白/極低密度脂蛋白（LDL/VLDL）水平。此外，bFGF又改善血

3、清中由糖尿病引起的檸檬酸、乳酸、膽堿、甘氨酸、肌酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺含量的下降。我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)bFGF處理后糞便中丙酸鹽含量顯著增加。我們對檢測到的主要代謝物進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)葡萄糖、脂質(zhì)、LDL/VLDL和能量代謝產(chǎn)物（檸檬酸，肌酸和乳酸）以及氨基酸代謝產(chǎn)物（丙氨酸，甘氨酸，組氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸和谷氨酰胺）呈顯著負相關(guān)關(guān)系。同時，在糞便丙酸和血清脂質(zhì)之間觀察到微弱但顯著的相關(guān)性（R=-0.35，P=0.046）。結(jié)

4、合代謝物相關(guān)性和代謝通路分析，我們認為 bFGF在 STZ誘導的糖尿病大鼠中對葡萄糖和脂類的降低作用可能是通過激活微生物代謝，增加能量代謝和改善氨基酸代謝途徑來實現(xiàn)。收集正常組、糖尿病組以及bFGF給藥組大鼠腎臟和尿液樣本進行核磁共振檢測，應(yīng)用多元統(tǒng)計分析方法尋找糖尿病腎病大鼠尿液和腎臟代謝的差異變化以及bFGF的干預效果。通過分析bFGF干預后尿液和腎臟組織代謝物的變化，探索與該疾病密切相關(guān)的代謝途徑，評價bFGF的治療效果。相比與正

5、常組，我們發(fā)現(xiàn)肌酸含量在糖尿病大鼠腎臟中出現(xiàn)顯著性下降，bFGF治療后又出現(xiàn)顯著性上升。同時發(fā)現(xiàn)反映腎臟濾過功能的指標尿蛋白肌酐比（UPCR）在糖尿病組中出現(xiàn)顯著性上升，在bFGF給藥組又顯著性降低。bFGF能夠顯著改善糖尿病腎臟功能代償引起的腎臟組織肥大。在糖尿病組大鼠腎臟組織中發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸（亮氨酸和纈氨酸）、乳酸含量顯著性上升，經(jīng) bFGF處理后下降。除此之外，bFGF上調(diào)了腎臟中生糖氨基酸天冬氨酸含量。從尿液的定量分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)