銅蛋白與鉑類藥物相互作用機(jī)理的研究.pdf

1、本文第一章對銅離子與人類疾病，銅離子如何進(jìn)入細(xì)胞，銅離子如何進(jìn)入線粒體，銅離子如何進(jìn)入分泌途徑，順鉑與銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)系做了綜述。第二章盡管順鉑已經(jīng)廣泛的應(yīng)用，但是鉑類藥物的攝取機(jī)制還仍然不清楚。銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白hCTR1促進(jìn)順鉑的攝取，而有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對奧沙利鉑更重要。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道hCTR1的N端和C端結(jié)構(gòu)域?qū)樸K有很高的活性，是蛋白涉及順鉑攝取的第一步。至今仍然不清楚的是鉑類藥物如何由hCTR1轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，不同的鉑類藥物是否有不同的

2、活性在此過程中。在此我們研究了鉑化的hCTR1C端結(jié)構(gòu)域(C8)與下游蛋白Atox1的反應(yīng)。結(jié)果顯示Atox1和順鉑化的C8反鉑化的C8有很高的反應(yīng)活性，然而奧沙利鉑化的C8有較低的反應(yīng)活性。鉑從C8轉(zhuǎn)移到Atox1上發(fā)生在這個(gè)反應(yīng)中，導(dǎo)致Atox1的無序。這些結(jié)果證實(shí)鉑化的hCTR1C端結(jié)構(gòu)域可以和Atox1反應(yīng)，反應(yīng)活性和鉑類藥物的配體和配位結(jié)構(gòu)有關(guān)。不同的反應(yīng)活性證實(shí)了hCTR1對順鉑的轉(zhuǎn)移比奧沙利鉑更重要。第三章研究了鉑類藥物和

3、還原型COX17、氧化型Sco1的反應(yīng)。結(jié)果顯示順鉑和還原型COX17的反應(yīng)速率和功能態(tài)的COX17差不多，但是結(jié)合鉑的量是功能型COX17的三倍。反鉑和還原型COX17的反應(yīng)速率大于順鉑，順鉑的反應(yīng)速率大于奧沙利鉑。順鉑和氧化型的Sco1反應(yīng)活性較低。順鉑能夠使Sco1的熒光下降。順鉑和Sco1反應(yīng)后在離子交換上的保留時(shí)間前移，說明順鉑可以和Sco1反應(yīng)。我們還嘗試了鉑化的Cox17與氧化型Sco1的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)并不能反應(yīng)，說明鉑不能從