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文檔簡介
1、生物降解性聚合物納米藥物載體因具有較高的載藥率和包封率,良好的體內(nèi)藥物分布及降低藥物毒副作用的能力,延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時間等優(yōu)點而被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物傳遞。如今,研究者們已經(jīng)開發(fā)了一系列高分子材料用于抗腫瘤藥物傳遞。其中生物降解性聚氨酯作為一種人工合成的生物相容性高分子材料,因其制備方法簡單、高效和優(yōu)越的生物醫(yī)學(xué)性能而被廣泛應(yīng)用于各種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,主要包括藥物緩控系統(tǒng)和組織工程支架。傳統(tǒng)的聚氨酯通過引入降解性聚酯或聚碳酸酯而被賦予降解
2、性,然而這些聚氨酯的降解速率較慢,往往不能滿足抗腫瘤藥物傳遞的要求。為了提高傳統(tǒng)聚氨酯的降解速率,研究者們將一些環(huán)境響應(yīng)性的化學(xué)鍵(例如:pH敏感縮酮鍵、縮醛鍵、腙鍵和還原敏感的二硫鍵等)引入到了聚氨酯的主鏈中。原酸酯鍵作為一種微酸敏感的化學(xué)鍵,已被廣泛應(yīng)用到抗腫瘤納米藥物載體中。然而主鏈含原酸酯的pH敏感聚氨酯的制備及其在抗腫瘤納米藥物載體領(lǐng)域的應(yīng)用還未見報道。
本論文通過一種酸敏感的原酸酯二氨基單體和兩種分子量不同的聚己內(nèi)
3、酯二醇(Fw=530和2000)活性酯在溫和的條件下縮聚得到2種pH敏感聚(原酸酯-氨酯)(POEU1和POEU2),并通過水包油(O/W)單層乳液技術(shù)分別制備了具有不同酸降解速率的納米粒子(NP1和NP2)。通過核磁以及凝膠滲透色譜(GPC)檢測聚(原酸酯-氨酯)的結(jié)構(gòu)以及分子量,結(jié)果表明POEU1和POEU2結(jié)構(gòu)正確,數(shù)均分子量(Mn)分別為2.2×104和4.09×104。透射電鏡(TEM)以及動態(tài)光衍射儀(DLS)結(jié)果表明,兩種
4、納米粒子粒徑分布在200nm左右且都為球形結(jié)構(gòu)。體外降解結(jié)果表明兩種納米粒子在生理條件(pH7.4)下非常穩(wěn)定,而在弱酸性條件下(pH5.0)持續(xù)降解并伴隨著粒徑的不斷減小。另外,在pH5.0條件下,兩種納米粒子(NP1和NP2)的降解速率可被聚合物的疏水性調(diào)控。在192h后,由疏水性較弱的POEU1制備的納米粒子(NP1)完全降解,而由疏水性較強的POEU2制備的納米粒子(NP2)僅降解了83.41%。
由POEU1和POE
5、U2制備的納米粒子(NP1和NP2)可高效的包載抗腫瘤藥物阿霉素(DOX),得到了兩種載藥納米粒子,分別命名為NP1/DOX和NP2/DOX。體外藥物釋放實驗結(jié)果表明:NP1/DOX和NP2/DOX具有顯著地酸加速藥物釋放行為,并且釋放速率可以被聚合物的疏水性調(diào)控。在pH5.0,由疏水性強的POEU2制備的NP2/DOX釋放速率慢于由疏水性相對弱的POEU1制備的NP1/DOX。通過激光共聚焦掃描顯微鏡(CLSM)以及流式細胞儀分別定性
6、和定量檢測了人神經(jīng)母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)和鼠源肝癌細胞(H22)對NP1/DOX和NP2/DOX的攝取情況,結(jié)果表明NP1/DOX和NP2/DOX可被SH-SY5Y和H22細胞有效地攝取并釋放出阿霉素進入細胞核。通過MTT法檢測空白納米粒子NP1和NP2以及載藥粒子NP1/DOX和NP2/DOX與SH-SY5Y和H22細胞共培養(yǎng)24 h后的細胞存活率。結(jié)果顯示,對于空白納米粒子,即使在最大濃度1mg/mL,細胞的存活率都在90%
7、以上,表明空白納米粒子NP1和NP2基本無毒。然而,NP1/DOX和NP2/DOX可以有效地殺死癌細胞SH-SY5Y和H22,并呈現(xiàn)出濃度依賴性殺傷作用,即隨著載藥粒子濃度升高,SH-SY5Y和H22細胞存活率降低。由人神經(jīng)母細胞瘤細胞形成的3維多細胞球(3DSH-SY5Y MCTS)作為一種體外腫瘤模型被用于模擬NP1/DOX和NP2/DOX對腫瘤的滲透和生長抑制作用。結(jié)果表明,隨著NP1/DOX和NP2/DOX與SH-SY5YMCT
8、S共培養(yǎng)時間的延長,相比于裸藥(DOX),NP1/DOX和NP2/DOX對SH-SY5Y MCTS表現(xiàn)出了更好的滲透以及更高的生長抑制作用。
由鼠源肝癌細胞H22建立的肝癌小鼠模型被用來檢測兩種載藥納米粒子NP1/DOX和NP2/DOX在體內(nèi)各器官及腫瘤組織的藥物分布,毒副作用以及抗腫瘤效果。體內(nèi)藥物分布結(jié)果表明,與裸藥(DOX)相比,包載在納米粒子中的阿霉素具有更長的血液循環(huán)時間,更有效的腫瘤富集以及更低的心臟毒性。體內(nèi)抗腫
9、瘤結(jié)果表明,在小鼠處理的7天內(nèi),生理鹽水組以及空白納米粒子組(NP1和NP2)的小鼠腫瘤不斷增大,7天后腫瘤體積增加了8-9倍,然而裸藥(DOX)組以及兩種載藥粒子組(NP1/DOX和NP2/DOX)的小鼠腫瘤被明顯抑制,且NP1/DOX和NP2/DOX抑制率(72.68%和70.37%)高于裸藥(DOX)組(62.61%)。最后利用組織切片技術(shù)進一步評估NP1/DOX和NP2/DOX的毒副作用以及抗腫瘤效果,結(jié)果顯示,相比于生理鹽水組
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