新型SN38納米前藥的合成、表征及體內(nèi)外抗腫瘤研究.pdf

1、目的:CPT-11為臨床上常用的抗腫瘤藥物，其作用機(jī)理主要是通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，CPT-11的臨床應(yīng)用受到諸多因素的限制。例如，CPT-11需要在羧酸酯酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN38后才具有顯著抗癌活性，但該過(guò)程的轉(zhuǎn)化率極低，人體內(nèi)通常只有2-8％。CPT-11的治療效果存在顯著的個(gè)體差異，且可預(yù)見(jiàn)性較差，容易產(chǎn)生嚴(yán)重的遲發(fā)性腹瀉、骨髓抑制等毒副作用。SN38作為CPT-11的活性代謝產(chǎn)物，體外抗腫瘤活性約為C

2、PT-11的數(shù)百至一千倍。然而SN38的水溶性極差，且在任何一種生物相容性的試劑中都無(wú)法溶解，使其無(wú)法直接用于臨床。本論文旨在合成高效低毒、具有臨床應(yīng)用前景的新型SN38納米前藥，使其能克服CPT-11的缺陷及現(xiàn)有SN38輸送系統(tǒng)的局限性。
　　 方法:本論文選用低分子量的OEG(Oligo ethylene glycol)鏈段作為親水部分，通過(guò)在疏水性的SN38分子C20的位置生成酯鍵將SN38與OEG相連，從而形成兩親性分子

3、OEG-SN38。該分子如同表面活性劑，可在水溶液中通過(guò)自組裝作用形成納米膠束。被腫瘤細(xì)胞攝取后，OEG-SN38的酯鍵可被細(xì)胞內(nèi)酯酶水解并釋放出游離的SN38。此外，我們?cè)赟N38與OEG鏈段的連接處引入硫原子，以期使該納米藥物兼有通過(guò)氧化響應(yīng)的方式釋放SN38分子的優(yōu)點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，利用一系列實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)OEG-SN38的物理化學(xué)特性、細(xì)胞攝取、體內(nèi)外抗腫瘤活性及體內(nèi)急性毒性等作了進(jìn)一步的研究。
　　 結(jié)果:OEG-SN38納

4、米膠束極大地提高了SN38分子的水溶性及穩(wěn)定性，膠束粒徑為37nm，載藥量高達(dá)36％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前文獻(xiàn)報(bào)道的各種SN38輸送體系的載藥量。該藥物在生理?xiàng)l件下(PBS，pH=7.4)可穩(wěn)定存在，體外可被酯酶水解并釋放出游離SN38，且在氧化條件下能以氧化響應(yīng)的方式迅速釋放SN38。此外，OEG-SN38納米膠束體外呈現(xiàn)出廣抗癌譜，其體外抗癌活性接近于游離的SN38分子而遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于CPT-11。此外，該藥物具有良好的體內(nèi)抗癌活性，能有效抑制移

5、植瘤的生長(zhǎng)，并且體內(nèi)安全性高。
　　 結(jié)論:本論文成功合成了一種新型的、高純度SN38前藥，即OEG-SN38納米膠束。該藥物具有諸如載藥量很高且生理?xiàng)l件下穩(wěn)定、可被胞內(nèi)酯酶水解并能以氧化響應(yīng)的方式釋放SN38分子、體內(nèi)外抗癌活性良好、安全性好等優(yōu)點(diǎn)。OEG-SN38一方面克服了SN38分子的低水溶性、低生物利用度以及穩(wěn)定性較差等缺陷，同時(shí)避免了CPT-11的體內(nèi)活化、代謝及清除等過(guò)程的復(fù)雜不易控所帶來(lái)的臨床應(yīng)用局限性。總之，O