新型SN38納米前藥的合成、表征及體內(nèi)外抗腫瘤研究.pdf

1、目的:CPT-11為臨床上常用的抗腫瘤藥物，其作用機理主要是通過抑制拓撲異構(gòu)酶來殺傷腫瘤細胞。然而，CPT-11的臨床應用受到諸多因素的限制。例如，CPT-11需要在羧酸酯酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN38后才具有顯著抗癌活性，但該過程的轉(zhuǎn)化率極低，人體內(nèi)通常只有2-8％。CPT-11的治療效果存在顯著的個體差異，且可預見性較差，容易產(chǎn)生嚴重的遲發(fā)性腹瀉、骨髓抑制等毒副作用。SN38作為CPT-11的活性代謝產(chǎn)物，體外抗腫瘤活性約為C

2、PT-11的數(shù)百至一千倍。然而SN38的水溶性極差，且在任何一種生物相容性的試劑中都無法溶解，使其無法直接用于臨床。本論文旨在合成高效低毒、具有臨床應用前景的新型SN38納米前藥，使其能克服CPT-11的缺陷及現(xiàn)有SN38輸送系統(tǒng)的局限性。
　　 方法:本論文選用低分子量的OEG(Oligo ethylene glycol)鏈段作為親水部分，通過在疏水性的SN38分子C20的位置生成酯鍵將SN38與OEG相連，從而形成兩親性分子

3、OEG-SN38。該分子如同表面活性劑，可在水溶液中通過自組裝作用形成納米膠束。被腫瘤細胞攝取后，OEG-SN38的酯鍵可被細胞內(nèi)酯酶水解并釋放出游離的SN38。此外，我們在SN38與OEG鏈段的連接處引入硫原子，以期使該納米藥物兼有通過氧化響應的方式釋放SN38分子的優(yōu)點。在此基礎上，利用一系列實驗技術對OEG-SN38的物理化學特性、細胞攝取、體內(nèi)外抗腫瘤活性及體內(nèi)急性毒性等作了進一步的研究。
　　 結(jié)果:OEG-SN38納

4、米膠束極大地提高了SN38分子的水溶性及穩(wěn)定性，膠束粒徑為37nm，載藥量高達36％，遠遠高于目前文獻報道的各種SN38輸送體系的載藥量。該藥物在生理條件下(PBS，pH=7.4)可穩(wěn)定存在，體外可被酯酶水解并釋放出游離SN38，且在氧化條件下能以氧化響應的方式迅速釋放SN38。此外，OEG-SN38納米膠束體外呈現(xiàn)出廣抗癌譜，其體外抗癌活性接近于游離的SN38分子而遠遠優(yōu)于CPT-11。此外，該藥物具有良好的體內(nèi)抗癌活性，能有效抑制移

5、植瘤的生長，并且體內(nèi)安全性高。
　　 結(jié)論:本論文成功合成了一種新型的、高純度SN38前藥，即OEG-SN38納米膠束。該藥物具有諸如載藥量很高且生理條件下穩(wěn)定、可被胞內(nèi)酯酶水解并能以氧化響應的方式釋放SN38分子、體內(nèi)外抗癌活性良好、安全性好等優(yōu)點。OEG-SN38一方面克服了SN38分子的低水溶性、低生物利用度以及穩(wěn)定性較差等缺陷，同時避免了CPT-11的體內(nèi)活化、代謝及清除等過程的復雜不易控所帶來的臨床應用局限性?？傊?，O