PEG化pH敏感型納米凝膠負載抗腫瘤藥物的設計、合成及性質(zhì)研究.pdf

1、聚合物-藥物傳遞系統(tǒng)在腫瘤治療中有著其他技術所沒有的優(yōu)勢,能夠提高藥物的水溶性、穩(wěn)定性,降低毒副作用,延長半衰期,提高藥物的生物利用度,若有針對的采用合適的物理化學方法對藥物載體進行修飾,還可賦予藥物對腫瘤組織的被動靶向性。
　　 本文在本實驗室前期研究的基礎上,選取了廣泛應用的殼聚糖(CTS)和聚乙二醇(PEG)作為初始原料,以羥基喜樹堿(HCPT)和白藜蘆醇(RES)這兩種抗瘤譜廣但自身存在性質(zhì)缺陷的小分子抗腫瘤藥物為藥物模

2、型,設計并制備了兩大類型四種新型的聚合物-藥物傳遞系統(tǒng),它們均為全新的結構或結構組合,并將傳統(tǒng)的制劑技術與化學改性方法相結合,期望在能夠保證藥物的水溶性、穩(wěn)定性、半衰期等化學、藥效學參數(shù)合格的同時,賦予系統(tǒng)更多更優(yōu)良的傳輸性能,如提高載藥量、增加對腫瘤細胞的被動靶向性等。
　　 由于CTS水溶性差,故用氯乙酸鈉對其糖環(huán)上的羥基與氨基進行取代,得到羧甲基殼聚糖,綜合考慮水溶性及氨基剩余含量兩個因素,選取取代度為0.98,氨基剩余含

3、量為57.9％的羧甲基殼聚糖為原料繼續(xù)進行反應。
　　 以單甲氧基聚乙二醇(mPEG)為原料,在DMSO-醋酐體系中,羥基被氧化成醛基,再在水相中與羧甲基殼聚糖進行接枝反應,隨著反應中氨基摩爾量與醛基摩爾量的投料比的加大,接枝量從76.5％上升至89.75％；接枝所形成的膠束結構在水溶液中自主裝形成規(guī)整的形貌,為外面附著淺淺mPEG層的小球,粒子粒徑在納米級別,且載體的載藥穩(wěn)定性較好,在水中浸泡數(shù)日基本未發(fā)生明顯變化,反應溫度及

4、反應時間的變化均會導致粒子粒徑發(fā)生變化；負載羥基喜樹堿的載藥量為4.98％；在體外模擬生理環(huán)境的緩沖溶液中,藥物釋放呈現(xiàn)顯著的緩釋效應,釋放過程符合擴散溶蝕動力學模型,受多種因素的共同作用,同時由于希夫堿的連接鍵使得藥物在擬腫瘤組織的pH5.4環(huán)境中釋放量最大,在pH7.4中其次,在pH4.5中最小,這是因為結構中未反應的氨基會發(fā)生凝膠化的現(xiàn)象使得釋放介質(zhì)進入載體后被鎖住,堵塞藥物擴散通道,釋放量較pH7.4的偏中性環(huán)境中小。
　

5、　 以兩端均醛化的含有雙官能團的醛化PEG為原料與羧甲基殼聚糖進行交聯(lián)反應,制備了同樣以希夫堿鍵連接的網(wǎng)狀凝膠結構,在水溶液中呈現(xiàn)分散較好的方形結構,粒子粒徑在納米級別,隨著參與反應的PEG分子量的增加,交聯(lián)產(chǎn)物的粒徑隨之增加,PEG分子量從800升至6000時,交聯(lián)產(chǎn)物的平均粒徑從122nm升至500nm；由于粒子大小的差別導致負載白藜蘆醇的載藥量不同,半徑較小的產(chǎn)物因其相對較大的比表面積導致載藥量大,隨著參與反應的PEG分子量的加

6、大,所得交聯(lián)產(chǎn)物負載白藜蘆醇的載藥量分別是5.56％、5.4％、4.23％、3.34％和2.8％；藥物在模擬生理環(huán)境的緩沖溶液中的釋放也呈現(xiàn)顯著的緩釋效應,由于希夫堿的連接鍵使得藥物在擬腫瘤組織的pH5.4環(huán)境中釋放量最大,而在另外兩種pH環(huán)境中釋放量較小,相對穩(wěn)定,初步實現(xiàn)所設計的腫瘤被動靶向。
　　 基于將傳統(tǒng)制劑技術與化學改性將結合的設計理念,本文以醛化的mPEG(或醛化PEG)為原料,采用溶劑共沉淀法制備了羥基喜樹堿／醛

7、化mPEG(HCPT／醛化mPEG)固體分散體與白藜蘆醇／醛化PEG(RES／醛化PEG)固體分散體,實驗結果表明制備成固體分散體后,HCPT及RES的強結晶狀態(tài)均遭破壞,藥物均較好的溶解在載體材料中,在文中的反應投料比下,HCPT的溶解度最大提高了25倍,RES的溶解度最大提高了6倍；且兩種固體分散體在水溶液中均能自主裝成穩(wěn)定的納米小球,水分散性好,不黏粘；在制備過程中改變?nèi)軇┑膿]發(fā)時間及反應溫度,均會改變產(chǎn)物在水中的分散狀態(tài),隨著溶

8、劑蒸發(fā)速度的減緩,或反應溫度的增加,所制得固體分散體水溶液的透光率上升,水分散性變好；與羧甲基殼聚糖反應后,兩種藥物在緩沖溶液中的釋放比第一大類模型藥物的釋放更加緩慢,對應于釋放需要突破雙重阻礙的理論,結構中存在的固體分散體自身的釋放特性也影響最終結構的釋藥量,除了在pH5.4這一模擬腫瘤組織pH環(huán)境中釋放量最大之外,兩種藥物模型均在pH4.5的酸性環(huán)境中釋藥量大于pH17.4.環(huán)境中的,與固體分散體的藥物釋放量大小相一致；固體分散體中