孕期增補葉酸對子代生長發(fā)育影響的出生隊列研究.pdf

1、目的：
　　圍孕期增補葉酸預防先天神經(jīng)管畸形已被研究所證實并付諸實踐，但不同孕期增補葉酸對胎兒生長及出生后神經(jīng)行為發(fā)育的影響目前尚不清楚，且引起越來越多的關注。本研究目的是闡明孕婦不同孕期增補葉酸對胎兒生長及出生后6月齡、18月齡神經(jīng)行為發(fā)育的影響，并探討胎盤在二者關聯(lián)中的作用。
　　方法：
　　采用前瞻性出生隊列研究設計，自2013年5月到2014年9月，選取在馬鞍山市婦幼保健院首次建立孕產(chǎn)婦保健手冊并意愿在該醫(yī)院進

2、行定期產(chǎn)檢和分娩的孕婦為研究對象，建立馬鞍山優(yōu)生優(yōu)育出生隊列（MABC）。共納入孕婦3474人，162例孕婦出現(xiàn)不良妊娠結局、39名孕婦分娩雙胎、13人糖尿病合并妊娠、6人高血壓合并妊娠、嬰兒出生體重缺失者8人，3246對單胎活產(chǎn)親子納入本研究。
　　制訂三個孕期的《孕產(chǎn)婦保健信息問卷》，分別在孕早、中、晚期收集孕婦人口統(tǒng)計學指標、孕產(chǎn)史、妊娠合并癥與并發(fā)癥，分別收集孕前、孕早期、孕中期、孕晚期葉酸及其它營養(yǎng)補充劑的增補情況；分娩

3、時記錄胎齡、出生體重、身長、頭圍、胸圍、胎盤的長徑、寬徑、厚度、臍帶長度及羊水量，收集新鮮胎盤組織液氮保存，半年內(nèi)提取胎盤組織RNA，采用RT-PCR檢測胎盤炎性相關因子的mRNA表達水平；出生后收集嬰兒喂養(yǎng)方式、輔食添加、家庭環(huán)境等，運用年齡與發(fā)育進程量表（中國版）（ASQ-C）評定兒童6月齡、18月齡時的發(fā)育行為。
　　運用Epi Data3.0建立數(shù)據(jù)庫，運用SPSS16.0與STATA10.0進行統(tǒng)計分析。
　　組間

4、比較：分類變量采用χ2檢驗，連續(xù)型資料服從正態(tài)分布使用方差分析（ANOVA）、服從偏態(tài)分布采用非參數(shù)Kruskal-Wallis H檢驗；應用單因素、多因素二分類 Logistic回歸分析不同孕期增補葉酸對大于胎齡兒（LGA）、小于胎齡兒（SGA）及6月齡、18月齡各能區(qū)發(fā)育遲緩的危險度，應用線性回歸分析不同孕
　　期增補葉酸對分娩時新生兒大小、胎盤大小及胎盤炎性相關因子表達的影響；在多元回歸分析的基礎上，采用傾向值加權調(diào)整以增加

5、不同葉酸補充組間的可比性。
　　結果：
　　本研究隊列孕早期葉酸的補充率最高，每天補充者2365人，占72.9%，每周補充3～6次者434人，占13.4%，合計占86.3%；其次是孕前一個月內(nèi)；孕中、晚期葉酸的補充率較低。葉酸補充劑量為醫(yī)生推薦的每天400μg。
　　圍孕期（包括孕前與孕早期）增補葉酸與新生兒出生體重、身長、頭圍、胸圍、胎齡無統(tǒng)計學關聯(lián)；在孕早期補充葉酸的基礎上，孕12周后持續(xù)增補葉酸促進胎兒的生長，增

6、加LGA發(fā)生的風險（RR=1.75，95%CI：1.13～2.62），該關聯(lián)在調(diào)整了母親懷孕時年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)（BMI）、母親文化程度、家庭人均月收入、居住地、母親吸煙、飲酒及補鈣情況、妊娠糖尿病及妊娠期高血壓、胎兒性別及產(chǎn)次后依然存在。采用傾向值加權調(diào)整的多元線性回歸表明：在調(diào)整了各種混雜因素后，孕中期增補葉酸增加新生兒出生體重68.19（95%CI：15.43～120.96，P=0.011）g、頭圍0.226（95%CI：0.00

7、8～0.443，P=0.042）cm和胸圍0.257（95%CI：0.070～0.445，P=0.007）cm，孕晚期增補葉酸增加新生兒出生體重57.31（95%CI：14.34～100.28，P=0.009）g、身長0.253（95%CI：0.093～0.413，P=0.002）cm、頭圍0.168（95%CI：0.015～0.320，P=0.031）cm和胸圍0.169（95%CI：0.008～0.331，P=0.039）cm。

8、r>　　MABC親子隊列中，兒童6月齡、18月齡兒童行為發(fā)育狀況良好，發(fā)育遲緩率較低。孕前增補葉酸顯著增加6月齡兒童溝通（CM）及個人－社會（PS）兩個能區(qū)的得分（P＜0.05），采用傾向值加權調(diào)整的多因素分析發(fā)現(xiàn)：與孕前、孕早期均不補充葉酸組比較，圍孕期規(guī)范增補葉酸顯著降低兒童18月齡CM能區(qū)可能發(fā)育遲緩風險（aRR=0.478，95%CI：0.264～0.864；P=0.015），該效應主要是由于孕前葉酸的補充；孕早期增補葉酸顯著增

9、加18月齡兒童解決問題（GC）能區(qū)的得分（P=0.007）。孕中、晚期持續(xù)補充葉酸顯著降低6月齡兒童精細動作（FM）能區(qū)與GC能區(qū)的發(fā)育遲緩風險，這種保護作用在采用傾向值分析后依然存在（RR=0.31，95%CI：0.12～0.82，P=0.019；RR=0.20，95%CI：0.05～0.79，P=0.022）；孕中、晚期持續(xù)補充葉酸與兒童18月齡ASQ各能區(qū)的得分及發(fā)育遲緩率關聯(lián)均無統(tǒng)計學意義。
　　以未補充葉酸組為對照，采用

10、傾向值加權調(diào)整后，孕前增補葉酸增加胎盤的寬徑0.241（95%CI：0.052～0.429；P=0.013）cm、面積6.398（95%CI：1.407～11.389；P=0.012）cm2，孕早期、孕中期增補葉酸顯著增加胎盤的厚度（0.061，95%CI：0.004～0.117，P=0.036；0.066，95%CI：0.004～0.129，P=0.038）cm，孕晚期增補葉酸與胎盤相關指標間關聯(lián)無統(tǒng)計學意義。
　　較大的胎盤長

11、、寬、面積、厚度（最高三分位數(shù)）對6月齡兒童FM能區(qū)發(fā)育遲緩有保護作用，較大的胎盤厚度對6月齡兒童GC能區(qū)發(fā)育遲緩有保護作用，較大的胎盤寬徑、面積對6月齡兒童PS能區(qū)發(fā)育遲緩有保護作用；較大的胎盤長徑對18月齡兒童CM能區(qū)發(fā)育遲緩有保護作用，較大胎盤厚度對18月齡兒童粗大動作（GM）能區(qū)發(fā)育遲緩有保護作用
　　孕前增補葉酸與胎盤血紅素加氧酶-1（HO-1）、低氧誘導因子-1（HIF-1?）、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）的表達增

12、加有關，與白細胞介素-4（IL-4）、巨細胞表型因子206（CD206）的表達減低有關；孕晚期增補葉酸與GRP78、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）、巨細胞表型因子68（CD68）的表達減低相關；未發(fā)現(xiàn)孕早期、孕中期補充葉酸對胎盤炎癥因子表達的影響。
　　結論：
　　圍孕期規(guī)范增補葉酸顯著降低了18月齡兒童CM能區(qū)可能發(fā)育遲緩風險，孕中、晚期持續(xù)增補葉酸與顯著提高的胎兒體格生長及出生后顯著降低的6月齡兒