丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠的研制.pdf

1、目的：研究制備丹參川芎嗪鼻用溫敏型凝膠制劑；同時對其體外釋放度和粘膜滲透進行考察，并對該制劑的鼻纖毛毒性和粘膜刺激性進行初步考察。
　　方法：將丹參川芎嗪注射液作為研究對象，制備其鼻用溫敏凝膠制劑。設計L9(34)正交試驗方法，以DSS提取率作為指標，優(yōu)選出丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠制劑中 DSS的最佳提取工藝；以 P407、P188和PEG-6000為考察因素，凝膠溶液的膠凝溫度為考察指標，通過運用星點設計—效應面法來預測和優(yōu)選該制

2、劑的最佳基質中各組分的比例，并對所得處方進行驗證；同時利用Franz擴散池加半透膜的方法研究所得優(yōu)化基質處方中DSS和LH體外釋放規(guī)律和速率，進一步篩選最佳基質處方；以制劑中DSS和LH的粘膜累積滲透量為指標，優(yōu)化和篩選凝膠制劑中助粘膜滲透劑及其比例；采用無膜溶出法考察丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠制劑中藥物釋放與凝膠溶蝕的相關關系并分析其溶出規(guī)律。最終確定了該制劑的組方及各成分比例，同時對制劑纖毛毒性及粘膜刺激性進行了考察。采用SD大鼠鼻腔多

3、次給藥觀察丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠對鼻腔粘膜的刺激性；蟾蜍上顎纖毛試驗考察該凝膠的纖毛毒性。
　　結果：丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠制劑中丹參藥材的最佳提取工藝為：12倍水浸泡12 h，煎煮2 h；丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠最佳基質處方中P407、P188、PEG-6000分別為18％、7%、1%；最佳粘膜促滲劑為3%的1,2-PG；制劑中藥物12 h累積釋放度均超過載藥量的70%， DSS和LH的體外累積釋放度方程分別為Ln(100-Qt)

4、=-0.3491t+4.6231和Ln(100-Qt)=-0.5979t+4.3582。凝膠制劑中DSS和LH的12 h粘膜累積滲透量分別為119.72μg?cm-2和2649.77μg?cm-2，體外釋放和粘膜滲透擬合曲線均與一級動力學方程相符，因此表明該凝膠制劑具有明顯的緩釋特性。同時，比較DSS和LH的體外釋放和粘膜滲透方程可知，粘膜滲透速率小于釋放速率，說明鼻腔粘膜是限制藥物進入人體起治療作用的主要限制步驟。大鼠黏膜毒性試驗表明