川芎嗪緩釋脂肪乳的研制及其生物利用度評價(jià).pdf

1、川芎嗪脂肪乳是以靜脈脂肪乳為載藥系統(tǒng)，以緩釋和改善普通注射液的刺激性為目的研制的靜脈注射劑。實(shí)驗(yàn)以脂肪乳經(jīng)典處方為基礎(chǔ)，用單因素考察和正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法對處方進(jìn)行優(yōu)化，最終確立以大豆油(12.0％)為油相，以PL-100M型蛋黃卵磷脂(1.0%)和poloxamer188(0.6%)為乳化劑，甘油(2.25%)為助乳化劑，油酸(0.6%)為穩(wěn)定劑，載藥量為0.5%(以鹽酸川芎嗪計(jì))的脂肪乳。其平均粒徑、多分散系數(shù)(PDI)、50%粒子積

2、分粒徑(D50)、90%粒子積分粒徑(D90)、zeta電位、包封率和含量分別為212.6±2.1 nm、0.085±0.013、136.5±13.1 nm、263.2±15.4 nm、-48.6±3.3mV、66.5±3.4%和4.95±0.12 mg/mL-1，經(jīng)六個(gè)月常溫放置，于0、5、15、30、60、9、180天取樣檢測平均粒徑，zeta電位，pH值和含量等指標(biāo)，結(jié)果顯示所有參數(shù)均無顯著變化，說明川芎嗪脂肪乳具有較高的穩(wěn)定性。

3、
　　以注射用鹽酸川芎嗪作對照，對自制川芎嗪脂肪乳進(jìn)行體外溶血性測試，結(jié)果顯示川芎嗪脂肪乳具有溶血性，但在臨床使用的濃度范圍內(nèi)不會(huì)引起溶血現(xiàn)象。另外，以注射用鹽酸川芎嗪為對照，對川芎嗪脂肪乳進(jìn)行體外釋放度考察，結(jié)果顯示川芎嗪脂肪乳具有緩釋性。
　　將28只雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠隨機(jī)平均分為2組，模型組股靜脈單劑量注射22 mg/kg-1的川芎嗪脂肪乳，對照組注射相同劑量的川青牌注射用鹽酸川芎嗪，分別于6

4、00 min內(nèi)定時(shí)采血，用Rp-HPLC測定血漿中川芎嗪的濃度并使用WinnoNlin4.1軟件進(jìn)行藥動(dòng)參數(shù)計(jì)算和分析。結(jié)果顯示對照組與模型組均符合二室模型，t1/2α分別為0.014±0.001 hr和0.013±0.001 hr,t1/2β分別為0.806±0.031 hr和1.415±0.043 hr；AUC0~10 hr分別為46.09±1.28μg/mL/hr-1和75.59±1.75μg/mL.hr-1，與對照組相比，模型組

5、的消除半衰期延長75.5%，AUC0~10 hr提高64.01%，以AUC0~10 hr為指標(biāo)，對兩組大鼠進(jìn)行方差分析(P<0.01)和t檢驗(yàn)(P<0.01)的結(jié)果說明兩種劑型的藥物在SD大鼠體內(nèi)的生物利用度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性差異。
　　以股靜脈單劑量注射22 mg/kg-1的川芎嗪脂肪乳或川青牌注射用鹽酸川芎嗪為研究方法，對72只雄性SD大鼠進(jìn)行3 hr內(nèi)的體內(nèi)分布研究（對照模型各36只），給后定時(shí)腹腔主動(dòng)脈采血并處死，取出心

6、、肝、脾、肺、腎和腦制成勻漿，用 Rp-HPLC檢測藥物含量，考察藥物在 SD大鼠體內(nèi)的分布情況。結(jié)果顯示，藥物在模型組動(dòng)物的血漿、心臟、肝、脾、肺、腎和腦中的AUC0~3 hr較對照組分別提高24.59%、30.99%、11.86%、29.23%、23.55%、20.82%和29.71%。在此基礎(chǔ)上以AUC0~3 hr為指標(biāo)進(jìn)行方差分析(P<0.01)和t檢驗(yàn)(P<0.01)的結(jié)果說明兩種劑型的藥物在SD大鼠體內(nèi)的分布在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著