外周血Th17相關(guān)細胞因子與原發(fā)性膽汁性肝硬化的相關(guān)性研究.pdf

1、背景：
　　原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）是一種自身免疫介導的肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，以血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）陽性和肝內(nèi)小膽管慢性進行性非化膿性炎癥為主要特征，如不積極干預最終將發(fā)展為肝硬化。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug admini

2、stration，F(xiàn)DA）批準的可用于PBC治療的唯一有效藥物。接受UDCA治療后大約60％-70%的患者可有效延緩其疾病進展，但仍然有約30%-40%的PBC患者經(jīng)UDCA治療一年后不能獲得良好的生化應答。因此，及早發(fā)現(xiàn)應答不佳的患者對PBC的治療具有重要的臨床意義。
　　PBC的發(fā)病機制至今仍不完全清楚，免疫調(diào)節(jié)異常是其發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。既往認為，Th1/Th2介導的自身免疫性反應與PBC的發(fā)病密切相關(guān)。而近年來，越來越多的

3、證據(jù)表明Th17細胞及其相關(guān)細胞因子在 PBC的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用。IL-6、IL-23、IL-21可促進Th17細胞的分化，而分化、成熟的Th17細胞又可分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種細胞因子。這些細胞因子在PBC疾病進展、UDCA治療及預后中的臨床意義未見相關(guān)報道。
　　目的：
　　觀察PBC患者應用UDCA治療前、后外周血Th17相關(guān)細胞因子的水平及其變化，分析其與疾病進展、UDCA應答及預后評分

4、的相關(guān)性，以探討外周血Th17相關(guān)細胞因子水平變化對早期判斷PBC患者UDCA應答情況及預后的價值。
　　方法：
　　本研究回顧性納入自2013年10月至2015年1月就診于我院的初治PBC患者共52例，所有患者均接受UDCA規(guī)范化治療（13~15 mg/kg/day），且隨訪時間超過1年。收集患者治療前及治療后第3、6、12個月時的血漿標本和相應時間點的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)。對照組來自同期在我院體檢未發(fā)現(xiàn)明顯異常的健康志愿者50例

5、，并與病例組進行年齡、性別配比。采用ELISA方法檢測血漿樣本中IL-6、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23的濃度。借助SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，雙側(cè)P<0.05認為具有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果：
　　1) PBC患者治療前外周血Th17相關(guān)細胞因子（包括IL-6、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23）水平均明顯高于健康對照者，差異具有統(tǒng)計學意義。
　　2) PBC患者治療前外周血Th17

6、相關(guān)細胞因子水平與患者基線肝功能生化指標的異常程度并無明顯相關(guān)性。
　　3) PBC患者治療前外周血Th17相關(guān)細胞因子水平與其組織學分期有關(guān)。晚期PBC患者治療前外周血IL-23水平明顯高于早期患者，差異有統(tǒng)計學意義；晚期PBC患者治療前外周血IL-6、IL-17、IL-21、IL-22水平雖高于早期患者，但差異均無統(tǒng)計學意義。
　　4) Th17相關(guān)細胞因子之間具有一定的相關(guān)性。
　　5) UDCA治療后，PBC患

7、者外周血Th17相關(guān)細胞因子水平顯著下降，且其下降趨勢與肝臟相關(guān)生化指標的改善趨勢基本一致。
　　6)雖然PBC患者基線水平的外周血Th17相關(guān)細胞因子濃度在應答者與應答不佳者之間沒有差異，但對 UDCA應答良好的PBC患者治療后外周血 Th17相關(guān)細胞因子水平下降更明顯。其中，患者外周血 IL-6水平可在治療第3個月時即出現(xiàn)顯著的下降；IL-17、IL-21水平在治療第6個月時出現(xiàn)明顯的降低。
　　7) PBC患者治療前外

8、周血Th17相關(guān)細胞因子水平與Mayo評分的高低無明顯相關(guān)性，但Mayo評分較低的患者治療后其外周血Th17相關(guān)細胞因子水平下降更明顯。
　　8) GLOBE評分較高的患者治療1年后的外周血 Th17相關(guān)細胞因子（IL-6、IL-21）水平高于評分較低的患者。且GLOBE評分較低的患者治療后其外周血Th17相關(guān)細胞因子水平可出現(xiàn)顯著的下降趨勢。
　　結(jié)論：
　　早期PBC患者外周血Th17相關(guān)細胞因子水平低于晚期患者，

9、 Th17相關(guān)細胞因子水平隨疾病進展有逐漸升高的趨勢，IL-23水平在早、晚期患者中具有統(tǒng)計學差異，可為PBC疾病分期提供一定的幫助。經(jīng)UDCA治療后，PBC患者外周血Th17相關(guān)細胞因子水平可出現(xiàn)降低，在UDCA應答者中Th17相關(guān)細胞因子水平的下降趨勢更為顯著。IL-6水平可在治療第3個月時即出現(xiàn)顯著的下降；IL-17、IL-21水平在治療第6個月時出現(xiàn)明顯的降低。因此，外周血Th17相關(guān)細胞因子水平的早期下降趨勢可能有助于提示患者