甲狀腺功能與代謝綜合征及甲功相關(guān)基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、甲狀腺激素對(duì)維持和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)能量平衡十分關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)糖脂代謝、血壓和身體成分都有著多重效應(yīng)。因此，將甲狀腺功能維持到正常狀態(tài)對(duì)于維持機(jī)體的正常功能十分重要。能夠影響體內(nèi)甲狀腺激素水平的因素有很多，環(huán)境中的碘的攝入和個(gè)體的遺傳因素在其中占了很大比例。近些年來(lái)，隨著全基因組關(guān)聯(lián)性研究（GWAS）在各種疾病和人體功能領(lǐng)域研究的應(yīng)用，人們對(duì)影響甲狀腺激素水平的遺傳因素有了更深的認(rèn)識(shí)，很多能夠影響甲狀腺功能的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)進(jìn)入了人們

2、的視野。
　　代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS），是以一系列心血管風(fēng)險(xiǎn)因子為代表的代謝紊亂癥候群，胰島素抵抗是其病理生理發(fā)展過(guò)程的核心特征。鑒于甲狀腺激素在能量代謝中的關(guān)鍵作用，其水平與各種 MS相關(guān)參數(shù)亦會(huì)有相關(guān)性。很多研究已經(jīng)針對(duì)甲狀腺功能異常和 MS組分的關(guān)系進(jìn)行了研究，甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退都已被證明與胰島素抵抗呈正相關(guān)。在過(guò)去的十年間，一些研究也對(duì)甲狀腺功能正常人群中的甲狀腺激素水平和 MS

3、及其組分的相關(guān)性進(jìn)行了研究，但這些結(jié)果并不一致。同時(shí)，由于遺傳因素能夠影響甲狀腺功能，因此甲狀腺相關(guān)SNP與機(jī)體代謝和疾病的研究也有很多，但在不同的人群中結(jié)果亦不盡相同。
　　中國(guó)幅員遼闊，人口眾多，各地的地理環(huán)境不同，人口的遺傳學(xué)背景也難免具有差異。因此，本研究以陜西省流行病學(xué)調(diào)查人群為基礎(chǔ)，為進(jìn)一步明確甲狀腺激素水平與MS及其組分的關(guān)系，分析相關(guān)SNP對(duì)甲狀腺激素乃至MS的影響，我們進(jìn)行了如下五部分研究。
　　第一部分西

4、安人群正常甲狀腺激素水平參考值范圍的制定
　　目的：在既往碘缺乏、目前碘超足量的西安地區(qū)建立甲狀腺激素水平的參考值范圍，同時(shí)探索影響甲狀腺功能的因素。
　　方法：本研究納入的研究對(duì)象為2012年至2013年間，我科在西安地區(qū)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)庫(kù)資料。共1286人參與了研究，其中717人被選擇作為參考值人群。研究共檢測(cè)了促甲狀腺激素（TSH）、游離T4（FT4）、游離T3（FT3）、T4、T3、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TP

5、O-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab），同時(shí)還進(jìn)行了甲狀腺超聲的檢查。
　　結(jié)果：新建立的甲狀腺激素水平參考值范圍為：TSH：0.43-5.51 mIU/L；FT4：11.0-20.4 pmol/L，F(xiàn)T3：3.63-5.73 pmol/L，T4：67.8-157 mmol/L，T3：1.08-2.20 mmol/L，與試劑供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)有所不同。FT3水平在不同年齡組間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），而TSH、FT4

6、、T4水平則在不同年齡間沒(méi)有顯著差異（P>0.05）。男性的FT3、FT4和T3水平均高于女性（P<0.05）。甲狀腺超聲異常組和抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組的TSH水平高于參考值人群。
　　結(jié)論：我們的研究為中國(guó)西部人群診斷甲狀腺疾病提供了有意義的參考值范圍?？紤]到中國(guó)大部分內(nèi)陸地區(qū)都經(jīng)歷了一個(gè)從碘缺乏到碘超足量的轉(zhuǎn)變，我們建議在中國(guó)與西安有相似碘營(yíng)養(yǎng)狀況的地區(qū)都采用我們的參考值范圍。
　　第二部分陜西人群正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與

7、代謝綜合征的橫斷面研究
　　目的：通過(guò)橫斷面研究分析正常范圍內(nèi)甲狀腺激素水平與 MS及其組分間的相關(guān)關(guān)系。
　　方法：本部分的研究對(duì)象為2007年至2008年中國(guó)糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人群。所有受試者均進(jìn)行了體格檢查、體脂百分比檢測(cè)、心電圖檢查，完成了OGTT試驗(yàn)或饅頭餐試餐試驗(yàn)，檢測(cè)了血脂、血糖、胰島素、甲狀腺激素水平，完成了標(biāo)準(zhǔn)化的調(diào)查問(wèn)卷。先將人群以甲狀腺功能分組，比較了亞臨床甲狀腺異常組與正常組間 MS及

8、其組分的差別，后將甲狀腺激素水平正常的人群按 FT4水平三分位分組，比較各組間MS及相關(guān)組分的差異。最后以甲狀腺激素水平為自變量，MS組分為因變量，分別進(jìn)行了多元線性回歸和logistic回歸分析，分析甲狀腺激素和MS的相關(guān)關(guān)系。
　　結(jié)果：研究共納入?yún)⑴c者2991名，其中亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥76名，亞臨床甲狀腺功能減退癥121名，亞臨床甲狀腺功能異常對(duì)總的MS發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。在甲狀腺功能正常人群中，SBP

9、、DBP、FBG、FINS、AUCglu、AUCins、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG等均隨FT4水平升高而升高，而HDL-C水平隨FT4水平升高而降低（P<0.01）；隨FT4水平的升高，MS和腹型肥胖、高血糖、高血壓、高TG和低HDL-C的發(fā)生率均逐步升高（P<0.01）。logistic回歸結(jié)果顯示，與第一分位相比，MS在FT4、FT3第三分位發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高（OR FT4:2.48，95％CI FT4：1.93-3.17；O

10、R FT3:1.94，95% CI FT3：1.45-2.58），在FT3/FT4比值第三分位發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低（OR：0.52，95%CI：0.41-0.66）；在TSH第三分位發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有升高趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR：1.26，95%CI：0.99-1.59）。
　　結(jié)論：本次橫斷面研究結(jié)果顯示不同亞臨床甲狀腺功能異常狀態(tài)對(duì)總的MS發(fā)生率沒(méi)有顯著的影響。在甲狀腺功能正常人群中，MS與其相關(guān)組分與 FT4、FT3水平呈正相關(guān)，與FT3

11、/FT4比值水平呈負(fù)相關(guān)，與TSH水平無(wú)顯著相關(guān)性。
　　第三部分：陜西人群正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與代謝綜合征組分的隨訪研究
　　目的：通過(guò)隨訪研究分析正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與代謝綜合征組分的相關(guān)性。
　　方法：本部分的基線研究對(duì)象為2007年至2008年中國(guó)糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人群，2012年至2013年間對(duì)該部分人群進(jìn)行了5年后的隨訪。在這兩次流行病學(xué)調(diào)查，所有受試者均進(jìn)行了體格檢查、體脂百分比檢測(cè)、心電

12、圖檢查，完成了 OGTT試驗(yàn)或饅頭餐試餐試驗(yàn)，檢測(cè)了血脂、血糖、胰島素、甲狀腺激素水平，完成了標(biāo)準(zhǔn)化的調(diào)查問(wèn)卷。以MS相關(guān)參數(shù)的變化值為自變量，甲狀腺激素水平的變化值為因變量，進(jìn)行了多元線性回歸分析，分析 MS相關(guān)參數(shù)的變化與甲狀腺激素水平變化間的相關(guān)關(guān)系。
　　結(jié)果：本研究共納入符合條件的隨訪對(duì)象668人。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，腰圍、體脂百分比、BMI及LDL-C的變化與FT3的變化呈正相關(guān)（P<0.05）；體脂百分比、SB

13、P、DBP、TC、LDL-C及FBG的變化與FT4的變化呈正相關(guān)；腰圍、BMI的變化量與FT3/FT4比值的變化量呈正相關(guān)（P<0.05），而體脂百分比、SBP、HDL-C和FBG的變化量與FT3/FT4比值的變化量呈負(fù)相關(guān)；代謝參數(shù)的變化與TSH的變化的相關(guān)性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；腰圍、SBP、DBP的改變與T3的改變呈正相關(guān)（P<0.05）；BMI、TC、TG改變與T4的改變呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。
　　結(jié)論：本次

14、隨訪研究結(jié)果顯示部分代謝相關(guān)指標(biāo)的變化與 FT3、FT4、FT3/FT4比值、T3和T4的變化有相關(guān)性，而與TSH的變化無(wú)顯著相關(guān)性。提示代謝參數(shù)的變化可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)波動(dòng)。
　　第四部分陜西人群甲狀腺相關(guān)基因多態(tài)性與甲狀腺功能的相關(guān)性
　　目的：在陜西省人群中評(píng)價(jià)甲狀腺相關(guān)基因多態(tài)性與甲狀腺激素水平的關(guān)系。
　　方法：本部分的研究對(duì)象為2007年至2008年中國(guó)糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人

15、群，利用 MassARRAY分子量陣列技術(shù)對(duì)甲狀腺相關(guān)遺傳多態(tài)性位點(diǎn)rs10032216、rs753760、rs10799824、rs2046045和rs2235544的基因型分布情況進(jìn)行檢測(cè)。比較不同位點(diǎn)各基因型之間甲狀腺激素和TSH水平的差異。并以各SNP位點(diǎn)的等位基因?yàn)樽宰兞浚谞钕偌に睾蚑SH水平為因變量，利用多元線性回歸分析不同等位基因與甲狀腺激素和TSH水平的相關(guān)性。
　　結(jié)果：本研究共納入研究對(duì)象2486人。DIO1

16、基因rs2235544位點(diǎn)次要等位基因A的攜帶者FT4和T4水平隨堿基A的出現(xiàn)而升高，F(xiàn)T3和FT3/FT4比值水平隨堿基A的出現(xiàn)而降低（P<0.05）。在NR3C2基因rs10032216位點(diǎn)、PDE8B基因rs2046045位點(diǎn)、PDE10A基因rs753760位點(diǎn)，TSH水平隨次要等位基因的出現(xiàn)而降低（P<0.05）而FT3、FT4、FT3/FT4比值、T3、T4水平在不同基因型間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。CAPZB基因rs

17、10799824位點(diǎn)，TSH、FT3、FT4、FT3/FT4比值、T3、T4水平在不同基因型間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。
　　結(jié)論：在中國(guó)陜西漢族人群中，DIO1基因rs2235544位點(diǎn)與循環(huán)中FT3、FT4水平有顯著相關(guān)性，NR3C2基因rs10032216位點(diǎn)、PDE8B基因rs2046045位點(diǎn)、PDE10A基因rs753760位點(diǎn)與血清中TSH水平顯著相關(guān)，而CAPZB基因rs10799824位點(diǎn)與甲狀腺激素和TS

18、H水平無(wú)相關(guān)性。
　　第五部分陜西人群DIO1基因多態(tài)性與代謝綜合征的相關(guān)性分析
　　目的：在陜西省人群中評(píng)價(jià)甲狀腺1型脫碘酶DIO1基因多態(tài)性與MS及其組分間的關(guān)系。
　　方法：本部分的研究對(duì)象為2007年至2008年中國(guó)糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人群，通過(guò)MassARRAY分子量陣列技術(shù)對(duì)DIO1基因rs2235544的基因型分布情況進(jìn)行檢測(cè)。應(yīng)用病例對(duì)照研究，選取人群中MS患者和健康對(duì)照，比較各組間基因型

19、分布的差異。利用 Pearson卡方檢驗(yàn)分析病例組和對(duì)照組基因型頻率的差別，應(yīng)用logistic回歸分析rs2235544位點(diǎn)與MS及其組分間的相關(guān)關(guān)系，應(yīng)用協(xié)方差分析比較代謝相關(guān)參數(shù)在不同基因型間的差別，應(yīng)用多元線性回歸分析該位點(diǎn)與代謝相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性。
　　結(jié)果：DIO1基因rs2235544位點(diǎn)次要等位基因A在MS組的發(fā)生率較高，和對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。logistic回歸分析結(jié)果顯示，在顯性模型中，等位

20、基因A的顯性基因型C/A-A/A與MS的患病率顯著相關(guān)（OR=1.38，P=0.039）。協(xié)方差分析結(jié)果顯示，TG在不同基因型間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.045），而其他參數(shù)在不同基因型間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。對(duì)rs2235544位點(diǎn)的加性模型進(jìn)行多元線性回歸，結(jié)果顯示校正了性別和年齡后，空腹胰島素（FINS）和HOMA-IR與等位基因A的出現(xiàn)呈正相關(guān)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在分別進(jìn)一步校正BMI和HOMA-IR后，其