妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)的建立和心室重構(gòu)機(jī)制的研究.pdf

1、第一部分：妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)的研究
　　目的：
　　分析仁濟(jì)醫(yī)院妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者數(shù)據(jù)庫(kù)的妊娠結(jié)局，評(píng)價(jià)CARPREG（cardiac disease in pregnancy）評(píng)分系統(tǒng)、ZAHARA（Zwangerschap bij Aangeboren Hartafwijkingen）評(píng)分系統(tǒng)、世界衛(wèi)生組織修訂的關(guān)于心臟病患者妊娠期心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱WHO風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)）對(duì)本數(shù)據(jù)庫(kù)患者發(fā)

2、生心血管并發(fā)癥的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，借鑒已有的建模方法，建立華東地區(qū)妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟患者心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)）。
　　方法：
　　1.本研究將研究人群2003年1月-2012年12月于我院分娩的566例妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者為建模數(shù)據(jù)庫(kù)和2013年1月-2015年12月于我院分娩的314例妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者為驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)。使用多因素logistic回歸分析篩選出建模數(shù)據(jù)庫(kù)患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，根據(jù)模

3、型中各危險(xiǎn)因素的權(quán)重系數(shù)β建立仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)。
　　2.將建模數(shù)據(jù)庫(kù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)分別應(yīng)用于CARPREG評(píng)分系統(tǒng)、ZAHARA評(píng)分系統(tǒng)、WHO風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)、仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)，分別比較各種心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)的區(qū)分度（C統(tǒng)計(jì)值）和校準(zhǔn)度（Hosmer–Lemeshow檢驗(yàn)P值）。
　　結(jié)果：
　　1.仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)包括：左心室收縮功能不全(射血分?jǐn)?shù)<40%)（3.1分）、孕前嚴(yán)重心律失?；蛘咝乃ナ?2.5分)、中重度肺高壓(肺高壓

4、≥50mmHg)(1.7分)、中重度二尖瓣狹窄（<1.5 cm2）(1.0分)、心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后(0.9分)、孕前心臟手術(shù)史（-1.5分）。若患者評(píng)分為<0分、0-0.9分、1-2.4分、2.5-3.4分、≥3.5分的患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的概率分別為1.9%、8.0%、35.4%、59.0%、84.6%。
　　2.建模數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用于WHO風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)、CARPREG評(píng)分系統(tǒng)、ZAHARA評(píng)分系統(tǒng)、仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)C統(tǒng)計(jì)值分別為：0.

5、683、0.693、0.729、0.844；Hosmer–Lemeshow檢驗(yàn)的P值分別為0.008、0.626、0.110、0.640；驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用于以上四種心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)C統(tǒng)計(jì)值分別為：0.659、0.741、0.614、0.768；Hosmer–Lemeshow檢驗(yàn)的P值分別為0.072、0.056、0.999、0.750。仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用于建模數(shù)據(jù)庫(kù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)校準(zhǔn)度的曲線斜率分別為1和0.84。結(jié)果顯示仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)C統(tǒng)計(jì)

6、值最大和在Hosmer–Lemeshow檢驗(yàn)P值大于0.05。
　　結(jié)論：
　　1.本研究通過(guò)對(duì)建模數(shù)據(jù)庫(kù)患者的妊娠結(jié)局分析，篩選出妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。
　　2.通過(guò)將建模數(shù)據(jù)庫(kù)資料應(yīng)用于國(guó)外三種心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)的驗(yàn)證性研究，明確了這三種預(yù)測(cè)系統(tǒng)均不能很好地預(yù)測(cè)我國(guó)華東地區(qū)妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
　　3.通過(guò)借鑒已有的建模方法，本研究首次建立了適用于我國(guó)

7、華東地區(qū)妊娠合并結(jié)構(gòu)性心臟病患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（簡(jiǎn)稱仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)），適用人群為華東地區(qū)結(jié)構(gòu)性心臟病患者。將驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)資料應(yīng)用于四種心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)的驗(yàn)證性研究，仁濟(jì)評(píng)分系統(tǒng)較其他評(píng)分系統(tǒng)具有更高的準(zhǔn)確性。該研究不足之處需要進(jìn)一步擴(kuò)大外部驗(yàn)證的樣本量，并建立多中心妊娠合并心臟病患者的資料庫(kù)，進(jìn)一步完成多中心數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。
　　第二部分：Notch1信號(hào)通路在SD大鼠主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)后妊娠期心室重構(gòu)機(jī)制中的研究
　　目的：

8、　　探討Notch1信號(hào)通路在SD大鼠主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)后妊娠期心室重構(gòu)機(jī)制中的作用。
　　方法：
　　1.采用主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)構(gòu)建SD大鼠左心室肥大模型，通過(guò)心肌病理學(xué)分析以及超聲檢測(cè)確立造模是否成功。
　　2.應(yīng)用免疫組化、實(shí)時(shí)多聚酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)、免疫印跡實(shí)驗(yàn)(Western blot)比較對(duì)照組（假手術(shù)妊娠組）、造模組（主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)后妊娠組）和用藥組（造模組+DAPT）Notch1受體和配體的變化。

9、　　結(jié)果：
　　1. SD大鼠TAC術(shù)后4周HE染色心肌細(xì)胞腫脹、心肌細(xì)胞直徑明顯增粗，體積變大，胞質(zhì)明顯增多，細(xì)胞間隙增寬，細(xì)胞核深染，可見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，心肌纖維排列不規(guī)則；苦味酸天狼猩紅染色見(jiàn)心肌血管周?chē)z原纖維含量明顯增加。SD大鼠TAC術(shù)后4周與術(shù)前心超相比，心率增加、左室射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)下降、左心室收縮末期內(nèi)徑增加具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05)。
　　2.免疫組化結(jié)果顯示Notch1、Jagged-1、Hey1、

10、Hes1和bcl-2表達(dá)量為模型組＞用藥組＞對(duì)照組；Bax表達(dá)量則為中孕期用藥組＞早孕期用藥組＞模型組＞對(duì)照組。Western blot結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，模型組Notch1、Jagged1、bcl-2表達(dá)增加（P<0.05）；與模型組相比，用藥組蛋白表達(dá)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RT-PCR結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，模型組心肌組織Notch1、Jagged1、Hey1表達(dá)明顯增加（P<0.01)，Hes1、Bcl-2表達(dá)增加（P<0.05)；

11、與模型組相比，早孕期用藥組心肌組織Notch1表達(dá)減少（P<0.01)，中孕期用藥組心肌組織Notch1、Hey1表達(dá)明顯減少（P<0.01)、Bcl-2表達(dá)減少（P<0.05)、Bax表達(dá)增加（P<0.01)。
　　結(jié)論：
　　1.通過(guò)心肌病理學(xué)分析以及超聲檢測(cè)確立SD大鼠經(jīng)主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)（TAC）后成功構(gòu)建左心室肥大的模型。
　　2. Notch1信號(hào)通路在妊娠期SD大鼠TAC術(shù)后心肌細(xì)胞中能夠激活，說(shuō)明Notch