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文檔簡介
1、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是癡呆(dementia)中最常見的一種,患者人數占癡呆患者的一半以上,是一種進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)退行性疾病。AD患者腦組織中典型的神經病理學形態(tài)改變是淀粉樣肽(Aβ)沉積形成的老年斑(Senile plaques,SP)和高度磷酸化 Tau蛋白聚集構成的神經元纖維纏結(Neurofibrillary tangles,NTFs),但其發(fā)病機制未明。由于AD是神經系統(tǒng)退行性疾病,
2、所以AD的早期預防、診斷及治療十分重要。
多奈哌齊(donepezil,DNP)是一種膽堿酯酶抑制劑,是臨床上治療輕中度AD的一線用藥。DNP在臨床使用中存在的問題是臨床療效個體差異大,約20%-60%的病人對其有療效;且臨床上一般要經過長達3-6個月的給藥周期后,才能通過給藥前后的簡易精神狀態(tài)檢查(Mini Mental State Examnation,MMSE)等評分表來評定多奈哌齊對患者的療效。因此,開發(fā)出簡便、有效、
3、特異、準確評價DNP療效的的血液生物標志物十分有必要。
臨床上DNP采用消旋體給藥。然而,DNP的手性結構使得它存在一對手性對映體:S-多奈哌齊(S-DNP)和 R-多奈哌齊(R-DNP)。體內和體外實驗研究表明,這一對手性對映體和AChE的結合能力是不同的:S-DNP與 AChE的結合能力是R-DNP與AChE的結合能力的2.2倍,因此,S-DNP被認為是DNP的優(yōu)勢異構單體。本課題組前期研究發(fā)現DNP在病人血漿中分布存在立
4、體選擇性。然而其經肝代謝的立體選擇性代謝機制尚無研究,因此我們推測:優(yōu)勢對映體S-DNP的血藥濃度及其主要代謝酶基因可能影響DNP臨床療效,在此闡明DNP立體選擇性代謝機制十分必要。
此外,基于AD的各種發(fā)病機制假說,我們推測:脂質代謝和氧化應激在AD的發(fā)病及治療中都有著重要意義,因而脂質代謝相關基因和氧化應激相關代謝物可能為潛在的評價DNP療效的藥效學生物標志物,其相關基因多態(tài)性可能是DNP臨床療效個體差異大的主要原因之一。
5、
因此,為探索DNP治療AD的藥動學/藥效學生物標志物,本研究主要包含四個部分:
首先,探索DNP藥動學生物標志物。通過混合人肝微粒體酶和重組酶體外孵育試驗研究DNP及其手性對映體的經肝代謝動力學規(guī)律,首次闡明了多奈哌齊的經肝立體選擇性代謝機制:CYP2D6,CYP3A4,和 CYP2C9參與了DNP體內最主要生物轉化方式 O-脫甲基途徑的過程,CYP3A5未參與此過程。其中,CYP2D6是DNP經肝代謝的主導酶,對
6、DNP代謝產生的Clint最高。DNP的手性對映體 R-/S-DNP的代謝存在立體選擇性。在 DNP的人肝微粒體立體選擇性代謝中,CYP2D6,CYP3A,和 CYP2C9都有所參與。其中,CYP2D6*1,CYP2D6*10對多奈哌齊手性對映體的代謝行為不同。在納入的85例規(guī)律服用3個月以上DNP的中國漢族AD患者中,參與DNP經肝代謝的主導酶基因CYP2D6基因多態(tài)性影響了患者血漿中優(yōu)勢對映體S-DNP的Css/dose,同時CYP
7、2D6基因多態(tài)性和對映體 S-DNP的Css/dose均影響 DNP對 AD患者的臨床療效:CYP2D6*10/*10基因型病人療效最好且血漿中 S-DNP的Css/dose最高;CYP2D6*1/*10基因型病人療效最差且血漿中 S-DNP的Css/dose最低。因此,CYP2D6基因型及S-DNP的Css/dose可作為臨床上DNP治療AD的藥物療效的藥動學候選標志物;同時,在病人樣本中驗證DNP體內轉運相關轉運體:ABCA1、AB
8、CB1基因多態(tài)性與DNP臨床療效的關系:ABCA1(rs2230806)基因影響DNP對AD的臨床療效:DNP對GG基因型患者療效最好。ABCB1的三個變異位點:1236C>T(rs1128503),2677G>T/A(rs2032582),和3435>T(rs1045642)與DNP治療中國漢族AD患者療效并無顯著關聯(lián)。表明ABCB1基因多態(tài)性對DNP治療中國漢族AD患者療效無顯著影響。同時,ABCA1(rs2230808)變異位點D
9、NP治療中國漢族AD患者療效無顯著影響。以上說明,ABCA1(rs2230806)基因可作為臨床上DNP治療AD的療效藥動學候選標志物。
其次,探索DNP藥效學生物標志物。我們在目前AD和DNP研究的基礎上,在納入的85例患者中,采取基因測序手段和關聯(lián)性分析,選取多奈哌齊治療阿爾茨海默病的藥效學相關的基因:載脂蛋白 E基因(APOE)、膽固醇24羥化酶(CYP46)、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)、丁基膽堿酯酶(BCHE)、SI
10、GMA-1受體(σ受體)的變異位點進行基因測序,并對DNP治療療效進行臨床評價,統(tǒng)計學分析探討關聯(lián)性:相比于攜帶APOE E3基因者,未攜帶APOE E3的AD患者對DNP有更好的臨床療效。APOE E3等位基因可作為臨床上DNP治療AD 的藥物療效的藥效學候選標志物。而未觀察到中國漢族人群的CYP46、SIGMA-1 receptor、BCHE-K、CETP基因多態(tài)性影響DNP對AD的臨床療效。
再次,對DNP療效
11、代謝物生物標志物進行了初步探索。我們選取與AD發(fā)病機制:氧化應激學說相關的小分子內源性代謝物膽紅素為研究目標,以液質聯(lián)用手段進行定量分析,探索其在對照組、服藥組(有效組、無效組)、未服藥組的人體內含量差異,驗證其是否可作為DNP藥效生物標志物。結果顯示AD疾病狀態(tài)并不影響人血漿中天然抗氧化劑膽紅素含量;DNP的攝入可能影響了人體內膽紅素的含量,提示膽紅素可能與DNP作用機制相關;而未發(fā)現人血漿膽紅素的含量與DNP對AD治療效果有關聯(lián)。人
12、血漿膽紅素是否為DNP療效的代謝物標志物還需要進一步研究。
最后,對DNP臨床個體化用藥進行了初步研究。本研究在收集樣本的過程中,基于本課題已有研究結果,在上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院建立神經內科-臨床藥學咨詢AD專題聯(lián)合門診,對AD病人進行相關基因測序、血藥濃度測定等個體化用藥指導初步探索:相比于其他基因型的患者:未攜帶 APOE E3,攜帶CYP2D6*10/*10的病人對DNP有最好的臨床響應。臨床上建議此類AD患者選擇
13、多奈哌齊治療方案。
綜上,DNP代謝主導酶編碼基因CYP2D6基因型、S-DNP的Css/dose、轉運體ABCA1(rs2230806)位點可作為臨床上DNP治療AD的藥物療效的藥動學候選標志物; APOE E3等位基因可作為臨床上DNP治療AD的藥物療效的藥效學候選標志物。而未觀察到 ABCB1(1236C>T(rs1128503),2677G>T/A(rs2032582),和3435>T(rs1045642))、ABCA
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