兒童急性非淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究——初診特征、緩解后化療方案及影響療效的因素探討.pdf

1、一、研究背景
　　AL發(fā)病率居兒童惡性腫瘤之首，其中AML約占兒童急性白血病的30％。近20年來，兒童AML的療效逐漸提高。通過加強(qiáng)誘導(dǎo)緩解化療，80%~90%兒童AML可取得CR；通過加強(qiáng)緩解后化療及/或行HSCT，50%~60%的患兒可長(zhǎng)期無病生存；然而，仍有1/3~1/2的AML患兒復(fù)發(fā)甚至死亡。與兒童ALL5年DFS率已達(dá)到80%以上的現(xiàn)狀比較，兒童AML的療效仍有待提高。因此，對(duì)于AML的治療，最主要的問題已不僅是獲得C

2、R，而是在取得CR后防止復(fù)發(fā)。
　　國(guó)內(nèi)吳梓梁等報(bào)道以超大劑量Ara-C作為AML患兒CR后的鞏固治療，其方案為：第1療程AraC劑量為36g/m2（3g/（m2·d），分兩次，q12h，d1~6），第2~5療程AraC劑量均為18g/m2（3g/（m2·d），分兩次，q12h，d1,3,5）；5療程累計(jì)AraC總劑量達(dá)108g/m2；之后定期以HA與DA交替加強(qiáng)化療8次。結(jié)果顯示：15例AML患兒中，1例因經(jīng)濟(jì)原因在第4療程后放

3、棄治療而復(fù)發(fā)，其余14例完成了上述全程化療的患兒全部獲得CR，CCR的中位數(shù)為5年，其中CCR5年以上者7例，最長(zhǎng)者已達(dá)9年7個(gè)月。根據(jù)目前已取得的經(jīng)驗(yàn)顯示，AraC總劑量為108g/m2的緩解后治療方案，在臨床上是安全可行的，也是目前為止國(guó)內(nèi)外用藥劑量最大、治療效果最好的方案。然而，由于例數(shù)及當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)研究條件所限，吳等的研究無對(duì)兒童AML病例進(jìn)行更為全面的臨床特征分析、危險(xiǎn)度分層、MRD追蹤，以及更為深入的實(shí)驗(yàn)研究等等。因此，使其研

4、究結(jié)論留下了值得進(jìn)一步探討的空間。
　　二、研究目的
　　分析AML患兒的臨床表現(xiàn)特征、生物學(xué)特點(diǎn)、治療過程及生存情況，初步探討 HDAra-C作為緩解后鞏固治療，以及 DA/HA序貫作為維持期間的加強(qiáng)化療方案對(duì)兒童AML的療效，并探討影響療效的因素。
　　三、研究?jī)?nèi)容
　　1.分析AML初診患兒的臨床及生物學(xué)特征。
　　2.分析AML患兒誘導(dǎo)緩解化療療效及其影響因素。
　　3.分析以HDAra-C鞏

5、固及DA/HA維持作為兒童AML緩解后治療方案的療效及其影響因素。
　　4.分析治療過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MRD的意義。
　　四、研究方法
　　1.研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：2010年1月~2014年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心確診為AML的病例，診斷依據(jù)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組2006兒童急性髓細(xì)胞白血病診療建議。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，或入選病例中診斷為 APL的病例。剔除標(biāo)準(zhǔn)：診斷后放棄治療，或治療過程中失訪，或入選病

6、例中診斷為骨髓增生異常綜合征伴AML、唐氏綜合征伴AML和繼發(fā)性AML，或診斷后不符合使用治療條件的病例。
　　2.初診信息登記記錄AML患兒的性別、發(fā)病年齡、初診臨床表現(xiàn)、WBC、Hb、PLT、FAB分型、免疫分型、染色體核型和白血病相關(guān)融合基因等初診信息。
　　3.治療信息登記記錄AML患兒的各化療療程方案、方案藥物使用劑量、化療開始及結(jié)束時(shí)間、骨髓抑制開始及結(jié)束時(shí)間、骨髓抑制期間 WBC和 PLT，和其他化療后毒副反應(yīng)

7、等信息。
　　4.隨訪信息登記記錄AML患兒各療程治療前的骨髓形態(tài)學(xué)、MRD和白血病相關(guān)融合基因等信息。
　　5.分組整理數(shù)據(jù)分組整理包括性別、發(fā)病年齡、初診臨床表現(xiàn)、初診WBC、FAB分型、免疫分型、染色體核型、白血病相關(guān)融合基因；化療后毒副作用（骨髓抑制、藥物熱、皮疹、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、心肝腎損傷等）；已完成的化療療程、隨訪狀態(tài)、骨髓形態(tài)學(xué)、MRD和白血病相關(guān)融合基因等資料。
　　6.統(tǒng)計(jì)分析使用 SPSS18

8、.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)分析。以極值表示計(jì)量資料的范圍，以均數(shù)或中位數(shù)表示計(jì)量資料的平均水平，以率表示計(jì)數(shù)資料的發(fā)生及分布。以W檢驗(yàn)計(jì)量資料樣本的正態(tài)性，以F檢驗(yàn)計(jì)量資料的方差齊性，以 t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)比較計(jì)量資料組別之間差異，以χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料組別之間的差異；以Kaplan-Meier法計(jì)算各組的EFS和OS，以百分比±標(biāo)準(zhǔn)差表示EFS和OS的估算區(qū)間，以log-rank檢驗(yàn)比較各組間的差異。以上檢驗(yàn)均以α=

9、0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　五、研究結(jié)果
　　1.初診臨床特征共確診AML142例，男女比例1.45:1；中位年齡2.42歲；臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、髓外浸潤(rùn)及出血；中位WBC為26.00×109/L，中位Hb為71 g/L，中位PLT為38×109/L；骨髓細(xì)胞形態(tài)按比例依次為M5、M2和M4；免疫分型髓系抗原表達(dá)按比例依次為 CD33、CD13和 HLA-DR，伴有淋巴系抗原表達(dá)者占31.93%；異常核型檢出率為53.66%；

10、白血病相關(guān)融合基因檢出率為33.33%。
　　2.誘導(dǎo)緩解化療療效共58例接受誘導(dǎo)緩解化療，第一療程DAE化療CR率為55.36%，兩療程誘導(dǎo)化療總CR率為84.31%，總TRM率3.85%；初診WBC顯著影響DAE化療療效。
　　3.緩解后化療療效共41例接受緩解后化療，其中36例完成鞏固化療，其后28例接受加強(qiáng)化療；41例2年EFS率為(73.5±7.2)%，平均CCR時(shí)間為24.8（3~46）個(gè)月；共10例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其

11、中6例死亡；未見顯著影響預(yù)后因素；HDAra-C化療引起強(qiáng)烈骨髓抑制，伴發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)增加，其他副作用程度較弱。
　　4.MRD第一療程DAE化療后MRD陽(yáng)性率49.09%，兩療程化療后MRD陽(yáng)性率16.00%；DAE化療后MRD對(duì)預(yù)后影響不明顯；MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)者復(fù)發(fā)率顯著高于MRD持續(xù)陰性者；7例MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)者3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)。
　　六、結(jié)論
　　1.本組142例AML患兒初診臨床特征與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。