ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者抗病毒治療時機的探討.pdf

1、本文主要從以下幾個部分進行論述：
　　第一部分 ALT正常HBV DNA陽性慢性HBV感染者的肝組織病理特征分析
　　背景：CHB患者治療總體目標是最大限度長期抑制HBV DNA，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少終末期肝病及其并發(fā)癥發(fā)生，因此及時進行評估和發(fā)現(xiàn)顯著性肝纖維化、早期診斷肝硬化并給予抗病毒治療是慢性肝病管理的關(guān)鍵。因此，本部分將通過對大樣本量CHB患者進行回顧性分析，探討患者肝組織病理變化特征及篩選反映顯

2、著性肝組織學(xué)異常的常規(guī)實驗室指標
　　目的：對ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者進行病理組織學(xué)及臨床特征的分析，探討如何在缺乏肝組織病理學(xué)證據(jù)的情況下利用非侵入性指標，對這部分患者進行肝臟疾病活動狀態(tài)的判斷，從實踐的角度證實對于持續(xù)ALT正常的慢性HBV感染者治療的必要性。
　　方法：研究對象來源于2002年5月至2015年1月在廣西醫(yī)科大學(xué)一附院感染性疾病科門診及病房診治，經(jīng)充分知情并簽署知情同意書后進行肝活檢

3、的所有HBV DNA陽性的慢性HBV感染者。按照入選標準篩選出符合條件的研究對象，對其病理組織學(xué)特征及臨床特征進行描述性分析。
　　結(jié)果：1、215例患者平均年齡39.4歲，最大年齡64歲，最小年齡16歲。男性144例(67％)，女性71例(33％)。有明確家族史的92例(42.8％)，家族史不詳?shù)?8例(40.9％)，無家族史的35例(16.3％)。HBeAg陽性82例(38.1％)，HBeAg陰性133例(61.9％)。ALT

4、均數(shù)28.08±7.87U/L，AST均數(shù)27.86±6.68U/L, HBV DNA均數(shù)4.99±1.771og10。
　　2、215例患者肝組織炎癥活動度均數(shù)1.47±0.847，纖維化程度均數(shù)1.33±1.207。G＜2和S＜2的患者93例(43.3％)，G≥2和S＜2的患者32例(14.8％)，G＜2和S≥2的患者24例(11.2％)，G≥2和S≥2的患者66例(30.7％)。
　　3、215例患者中炎癥活動分布:G

5、0者22例(10.2％)，G1者95例(44.2％)，G2者74例(34.4％)，G3者22例(10.2％)，G4者2例(0.9％)。纖維化分布:S0者69例(32.1％)，S1者56例(26％)，S2者51例(23.7％)，S3者27例(12.6％)，S4者12例(5.6％)。無/輕度肝組織損傷（G＜2和S＜2）93例(43.3％)，中、重度肝組織損傷（G≥2或S≥2）122例(56.7％)。
　　結(jié)論：1、ALT正常HBV D

6、NA陽性的慢性HBV感染者中存在不同程度的肝組織學(xué)改變，其中有56.7％的患者存在中、重度肝組織損傷，達到指南建議的抗病毒治療指征。
　　2、ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者依然有病情進展的可能。
　　3、ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者中，有家族史、HBeAg陰性、HBV DNA水平較低的患者肝組織學(xué)改變程度更明顯，因此對ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者應(yīng)結(jié)合其家族史、HBeAg狀

7、態(tài)、HBV DNA水平進行個體化管理與治療。
　　第二部分 ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者抗病毒治療臨床療效分析
　　背景：在慢乙肝防治指南的指導(dǎo)下，抗病毒治療已被肝病科臨床醫(yī)生廣泛接受，對于ALT升高的CHB患者應(yīng)該積極進行抗病毒治療這一觀點已無爭議，但臨床醫(yī)生的困惑在于持續(xù)ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者，由于擔(dān)心這部分患者抗病毒療效差、耐藥風(fēng)險增加，多數(shù)學(xué)者建議ALT正常HBV DNA陽性

8、的慢性HBV感染者暫時不進行抗病毒治療。各國指南同樣建議ALT正常的HBV感染者不需抗病毒治療。本研究第一部分已經(jīng)看到，持續(xù)ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者存在不同程度的肝組織損傷，且不進行抗病毒治療疾病有進展的風(fēng)險，提示持續(xù)ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者有抗病毒治療的必要性。但是對這部分人群進行抗病毒治療臨床療效如何，會不會增加病毒學(xué)突破的風(fēng)險，這些都是困擾著臨床醫(yī)生的問題。目前相關(guān)的研究報道結(jié)論不一。<

9、br>　　目的：本研究以持續(xù)ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者為主要研究對象，研究其核苷（酸）類似物抗病毒治療的臨床療效，并與ALT輕度升高(1～2×ULN)及ALT明顯升高(＞2×ULN)的HBV感染者進行病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答以及病毒學(xué)突破的分析比較。探討持續(xù)ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者抗病毒治療的臨床療效，為臨床中持續(xù)ALT正常HBVDNA陽性的慢性HBV感染者抗病毒治療的可行性提供臨床研究

10、依據(jù)。
　　方法：研究對象來源于2002年1月至2014年1月本研究團隊的抗病毒治療隊列。按照基線ALT水平分為研究組（ALT正常）、對照1組(ALT輕度升高)、對照2組(ALT明顯升高)，給予核苷（酸）類似物抗病毒治療，同時與ALT輕度升高及ALT明顯升高組對比其抗病毒療效。應(yīng)用SPSS20.0軟件包進行統(tǒng)計分析，采用壽命表法計算病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答和臨床終點事件（病毒學(xué)突破）的累積進展率、年發(fā)生率。
　　結(jié)果

11、：1、本研究共入選256例病例，其中研究組85例，對照1組90例，對照2組81例。男性182例(71.1％)，女性74例(28.9％)，基線ALT均數(shù)79.88±61.15U/L，HBV DNA均數(shù)1.44±1.46log10，HBeAg陽性103例(40.2％)，HBeAg陰性153例(59.8％)，平均隨訪時間3.13年。
　　2、研究組3月、6月、9月病毒學(xué)應(yīng)答累計發(fā)生率分別為64％、96％、100％，對照1組3月、6月、9

12、月病毒學(xué)應(yīng)答累積發(fā)生率分別為63％、91％、99％，對照2組3月、6月、9月HBV DNA累積轉(zhuǎn)陰率分別為73％、86％、95，三組年均病毒學(xué)應(yīng)答率分別為71.43％、67.94％、67.54％。三組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)論：1、研究組的病毒學(xué)應(yīng)答率和病毒學(xué)突破率與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，說明ALT正常的慢乙肝患者接受抗病毒治療也能獲得良好的病毒學(xué)療效，并沒有增加耐藥風(fēng)險。
　　2、研究組的免疫學(xué)應(yīng)答率低于對照組，說明

13、ALT正常的慢乙肝患者相對ALT升高的慢乙肝患者需要延長抗病毒療程以獲得更好的免疫學(xué)應(yīng)答。
　　第三部分 ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者抗病毒治療及全程管理后的臨床轉(zhuǎn)歸
　　背景：乙型肝炎病毒(HBV)感染是一項嚴重的全球性的公共衛(wèi)生問題。因此，通過抑制HBV復(fù)制，可以延緩疾病進展，穩(wěn)定肝細胞，減少肝硬化、肝細胞癌和HBV感染相關(guān)的死亡。核苷（酸）類似物抗病毒藥因其強效、快速的病毒抑制作用，副作用小、服用方便

14、、安全性高等優(yōu)勢，已經(jīng)成為我國大多數(shù)慢乙肝患者和肝病科臨床醫(yī)師的選擇。
　　目的：探討對持續(xù)ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者進行抗病毒治療是否會增加停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險;抗病毒治療能否減少這部分患者肝硬化、肝癌的發(fā)生，從而改善其臨床結(jié)局。
　　方法：研究對象來源于2002年1月至2014年1月本研究團隊的抗病毒治療隊列。按照基線ALT水平分為研究組（ALT正常）、對照1組（ALT輕度升高）、對照2組（ALT明顯升高

15、），給予核苷（酸）類似物抗病毒治療。以出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)、肝硬化或肝癌為觀察終點，未出現(xiàn)終點事件時觀察至末次隨訪。應(yīng)用SPSS20.0軟件包進行統(tǒng)計分析，采用壽命表法計算停藥后復(fù)發(fā)和臨床終點事件（肝硬化、肝癌、死亡）的累積進展率、年發(fā)生率。
　　結(jié)果：1、本研究一共入組256例病例，研究組85例，對照1組90例，對照2組81例，男性182例(71.1％)，女性74例(28.9％)，基線ALT均數(shù)79.88±61.15U/L，HBV D

16、NA均數(shù)1.44±1.461o910，HBeAg陽性103例(40.2％)，HBeAg陰性153例(59.8％)，平均隨訪時間3.13年。用傾向性評分法以性別、年齡、基線HBeAg三個要素1∶1匹配，得出256例治療組與256例歷史對照組患者。匹配前兩組的基線數(shù)據(jù)差異較大，數(shù)據(jù)分布離散，匹配后兩組數(shù)據(jù)分布平衡。歷史對照組256例，男性190例(74.2％)，女性66例(25.8％)，基線ALT均數(shù)77.32±20.68U/L，HBV D

17、NA均數(shù)7.13±8.201og10，HBeAg陽性105例(41％)，HBeAg陰性151例(59％)，平均隨訪時間3.63年。
　　2、本研究中有66例患者達標停藥，40例(59.5％)出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)，研究組、對照1組、對照2組停藥后6月的累積復(fù)發(fā)率分別為15％、37％、16％，停藥后12月的累積復(fù)發(fā)率分別為49％、61％、43％，停藥后18月累積復(fù)發(fā)率分別為49％、66％、69％，三組年發(fā)生率分別為5.08％、9.75％、9

18、.3％。三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
　　結(jié)論：1、ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者經(jīng)抗病毒治療達標停藥后的復(fù)發(fā)率與ALT升高組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，說明ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者接受抗病毒治療并沒有增加停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
　　2、經(jīng)抗病毒治療和全程管理，ALT正常HBV DNA陽性的慢性HBV感染者與ALT升高的慢乙肝患者肝硬化累積發(fā)生率無明顯差異，與歷史對照組相比肝硬化累積發(fā)