ALT持續(xù)正常的HBeAg陰性的慢性HBV感染者肝臟組織學(xué)改變影響因素的研究.pdf

1、背景與目的：HBeAg陰性的患者由于其在慢性乙型肝炎（CHB）患者中所占比例逐年增加、臨床預(yù)后較差、抗病毒治療的持續(xù)應(yīng)答率較低、核苷（酸）類似物抗病毒治療的耐藥比率較高等特點(diǎn)而廣受國內(nèi)外肝病專家的關(guān)注；另有許多研究報(bào)道，在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase，ALT）正常的慢性HBV 感染者中，仍存在肝組織學(xué)異?；蚋尾∠嚓P(guān)死亡率升高。而目前國內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于慢性HBV 感染者自然史的研究大多是針對(duì)慢性乙型肝炎，

2、對(duì)于ALT 持續(xù)正常（persistentlynormal ALT level，PNAL）的e 抗原陰性的慢性HBV 感染者的臨床特征、疾病進(jìn)展及其影響因素的研究仍然不很清楚。本文旨在通過對(duì)其肝臟組織、生化、病毒學(xué)等因素的統(tǒng)計(jì)與分析，探索其肝臟組織學(xué)特點(diǎn)及影響因素，尤其是病毒學(xué)因素在其中的作用，為其診療計(jì)劃的實(shí)施提供依據(jù)。 方法： 1. 選擇2003年10月~2008年3月間上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科住院行經(jīng)皮肝活

3、檢的e 抗原陰性患者154例，ALT 異常組56例，PNAL 組98例，后者定義為入組前至少1年內(nèi)連續(xù)3 次以上且每次間隔2 個(gè)月以上檢測(cè)血清ALT均在正常范圍，對(duì)兩組的肝臟組織學(xué)特征進(jìn)行比較。著重討論P(yáng)NAL 組中生化、病毒學(xué)等因素與顯著肝臟病理改變的關(guān)系。 2. 選擇2005年11月~2008年3月間上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科住院行經(jīng)皮肝活檢、HBV DNA≥103copies/mL 并有血清保留的患者52例，對(duì)其進(jìn)行

4、基礎(chǔ)核心啟動(dòng)子（basal core promoter，BCP）、前C區(qū)的檢測(cè)，分析HBV DNA、基因型、BCP 與前C 區(qū)突變等病毒指標(biāo)的相關(guān)性，比較其對(duì)肝臟病理改變的影響。 結(jié)果： 1. PNAL 組中無病理改變的患者占50％以上，但仍有22.4％與17.3％的患者炎癥評(píng)分≥4、纖維化評(píng)分≥3。ALT>0.50×ULN 亞組發(fā)生上述病理改變的患者比例均明顯高于0.00~0.50×ULN 亞組（36.4％ vs.11

5、.1％，P=0.003；27.3％ vs. 9.3％，P=0.019）；年齡在45歲以上患者HAI≥4 分的比例明顯高于≤45歲的患者（33.3％ vs. 13.4％，P=0.027）。 纖維化改變與年齡每增長十歲是HAI≥4 分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.584,P=0.000；OR=2.410,P=0.023）；而炎癥改變是唯一的F≥3 分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.179,P=0.000）。 2. 91.3％PNAL

6、組患者HBV DNA 可測(cè)，其中27.2％ 病毒載量≥105copies/mL。各HBV DNA 水平都可能發(fā)生顯著的肝臟病理改變，HBVDNA<104copies/mL的患者中有14.9％（7/47）HAI≥4 分、12.8％（6/47）F≥3 分。63.1％的e 抗原陰性患者感染C 基因型病毒，ALT 異常組的感染率明顯高于PNAL 組（P=0.003），而在PNAL患者的各組別之間未發(fā)現(xiàn)基因型方面的差異。 3. 52例PN

7、AL的HBeAg 陰性的感染者中BCP 區(qū)突變占67.3％，前C區(qū)突變占59.6％；BCP 與前C 區(qū)聯(lián)合突變組的病毒載量明顯高于非聯(lián)合突變組（4.9 vs. 4.1 log10 copies/mL，P=0.025）。 4.發(fā)生前C 區(qū)突變的患者中炎癥評(píng)分≥4的比例高于野毒株感染者（29.1％ vs. 19.1％）；前C 區(qū)與BCP 聯(lián)合突變的患者中HAI≥4 分的比例為32.1％（9/28），高于非聯(lián)合突變組的16.7％（4/

8、24），但均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P 分別為0.415 與0.119）。聯(lián)合突變組與非聯(lián)合突變組在F≥3分的患者比例方面無差異（4/28 vs. 3/24，P=1.000）。在前C 區(qū)或BCP野毒株的感染者中，HBV DNA 與肝臟的炎癥、纖維化改變呈顯著正相關(guān)（前C 區(qū)：r=0.626，P=0.002；r=0.592，P=0.005；BCP：r=0.730，P=0.001；r=0.641，P=0.007）。 5. 40例同時(shí)成功檢

9、測(cè)BCP、前C 區(qū)突變與基因型的研究對(duì)象中，基因B 型病毒感染者發(fā)生前C 區(qū)突變的比例高于C 型感染者，但未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（75％ vs. 50％，P=0.102）；前者平均HBV DNA 水平高于后者（5.1vs. 4.3 log10 copies/mL，P=0.046）；在C 型病毒感染者中，前C 區(qū)突變亞組的HBV DNA 水平明顯高于野毒株亞組（4.9 vs. 3.7 log10copies/mL，P=0.004）。 結(jié)

10、論： 1. PNAL的e 抗原陰性的慢性HBV 感染者是一個(gè)不均質(zhì)的群體。ALT 持續(xù)正常不表示肝臟無炎癥，年齡在45歲以上、ALT>0.50×ULN提示存在顯著肝臟病理改變。HBeAg 陰性不代表病毒無復(fù)制，即使是低水平復(fù)制也應(yīng)提高警惕，目前仍沒有精確的界限來劃分?jǐn)y帶者與有嚴(yán)重肝臟損害的患者，肝活檢在這部分群體中仍占據(jù)著十分重要的地位。 2. BCP 與前C 區(qū)突變株在PNAL的HBeAg 陰性感染者中占主導(dǎo)地位。聯(lián)合