葉酸-甲硫氨酸代謝通路與自然流產(chǎn)等異常妊娠的相關(guān)性分析.pdf

1、目的:
　　1.探討葉酸-甲硫氨酸代謝通路中MTHFR編碼基因突變、高血漿Hcy水平與自然流產(chǎn)的關(guān)系，探討補(bǔ)充葉酸降低高血漿Hcy水平的效果；
　　2.初步建立妊娠不同階段孕婦血漿Hcy的醫(yī)學(xué)參考范圍以及高Hcy血癥的警戒值，指導(dǎo)臨床醫(yī)師的及早干預(yù)；
　　3.分析MTHFR編碼基因的2個(gè)常見(jiàn)突變位點(diǎn)（C677T、A1298C）的基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)。
　　方法:
　　1.通過(guò)病例對(duì)照研究，檢測(cè)175

2、例自然流產(chǎn)病例和162例正常對(duì)照孕婦血漿Hcy水平和MTHFR常見(jiàn)突變位點(diǎn)C677T基因型；高血漿Hcy水平者口服葉酸補(bǔ)充劑，比較干預(yù)前、后血漿Hcy水平變化；
　　2.對(duì)587例孕婦進(jìn)行前瞻性研究，檢測(cè)剛進(jìn)入研究時(shí)孕婦的血漿Hcy水平，并將其分為早孕組、中孕組和晚孕組，將各階段警戒值定位在各階段的P75值，并以此為界，分為高Hcy組（≥P75）和正常Hcy組（

3、
　　3.通過(guò)查閱電子數(shù)據(jù)庫(kù)中MTHFR基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)的文獻(xiàn)，并進(jìn)行篩選、提取數(shù)據(jù)分析，用STATA13.1軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
　　結(jié)果:
　　1.自然流產(chǎn)組血漿Hcy水平明顯高于對(duì)照組，差異顯著（p<0.0001）；且流產(chǎn)次數(shù)增多時(shí)，血漿Hcy水平也增高。當(dāng)Hcy<6.67μmol/L時(shí)，對(duì)流產(chǎn)發(fā)生有保護(hù)作用，流產(chǎn)的發(fā)生概率減少，OR值為0.55(0.33~0.92)；當(dāng)Hcy在≥9.13μmol/

4、L范圍內(nèi)時(shí)，可增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。
　　2.盡管流產(chǎn)組中CT和TT型的比率高于對(duì)照組，但兩組的MTHFRC677T基因分布無(wú)差異（p>0.05）；流產(chǎn)組中 T等位基因頻率高于對(duì)照組，在RSA（流產(chǎn)次數(shù)≥3次）中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組和對(duì)照組進(jìn)行隱形、顯性、共顯性3種基因模型分析，在顯性（(CT+TT)/CC）和共顯性（CT/CC）兩種基因模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.不同基因型和基因模型的血漿Hcy水平進(jìn)行比

5、較，在所有研究對(duì)象中，TT型Hcy水平分別明顯高于CC型和CC+CT型總數(shù)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）；在流產(chǎn)組和對(duì)照組中，流產(chǎn)組的各基因型和基因模型的血漿Hcy水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）；而在流產(chǎn)組組內(nèi)和對(duì)照組組內(nèi)，各基因型和基因模型的血漿Hcy水平差異無(wú)顯著性。
　　4.給予葉酸補(bǔ)充劑干預(yù)后，高Hcy血癥病例的Hcy水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。
　　5

6、.妊娠期血漿Hcy水平先降低后升高。早、中、晚孕血漿Hcy生理參考范圍分別為4.14~12.52μmol/L、4.10~10.30μmo l/L、3.90~13.15μmo l/L。
　　6.妊娠期血漿高Hcy水平為≥P75值（早孕≥8.7μmol/L，中孕≥7.5μmol/L，晚孕≥8.2μmol/L）。早孕期，自然流產(chǎn)、先天畸形、FGR3種不良妊娠結(jié)局在高Hcy組和正常組中差異明顯（p<0.05）；孕中期，先天畸形、FGR、子

7、癇前期3種不良妊娠結(jié)局在高Hcy組和正常組中差異明顯（p<0.05）；孕晚期，F(xiàn)GR、子癇前期2種不良妊娠結(jié)局在高Hcy組和正常組中差異明顯（p<0.05）。P75值篩查這幾種不良妊娠結(jié)局的陰性預(yù)測(cè)值均較高。
　　7.meta分析顯示，MTHFRC677T在等位基因模型、顯性基因模型、隱形基因模型3種模型中均與RSA風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，對(duì)應(yīng)的OR值及95％可信區(qū)間分別為1.289,95%CI(1.128-1.472)，1.310,95%CI

8、(1.156-1.483)，1.442,95%CI(1.196-1.738)；種族亞組分析中，東亞和南亞人群在3種遺傳模式中均顯示與RSA風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其他種族則未顯示相關(guān)性；對(duì)照組來(lái)源亞組分析中，醫(yī)院來(lái)源在3種遺傳模式中均顯示與RSA相關(guān)，人群來(lái)源未顯示出相關(guān)性。MTHFR A1298C僅在隱性基因模型中顯示與RSA風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；種族亞組分析中，僅南亞人群在3種遺傳模式中與RSA相關(guān)；在對(duì)照來(lái)源亞組分析中，人群來(lái)源、醫(yī)院來(lái)源均未顯示與RSA相

9、關(guān)。
　　結(jié)論:
　　血漿Hcy水平升高與自然流產(chǎn)有關(guān)，尤其增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；MTHFR C677T基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，且攜帶T等位基因可增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。葉酸補(bǔ)充劑可降低高Hcy血癥者的Hcy水平。
　　妊娠期血漿Hcy水平有先下降后升高的趨勢(shì)，孕婦血漿升高（≥P75值）可增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，是自然流產(chǎn)、先天畸形、FGR、子癇前期的高危因素。所以當(dāng)妊娠婦女血漿Hcy水平≥P75值（早孕≥8.7μm