尿道下裂候選基因DGKK的關聯(lián)分析和薈萃分析.pdf

1、第一部分：DGKK基因多態(tài)性與尿道下裂的關聯(lián)分析
　　目的：尿道下裂是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的先天性畸形之一，主要表現(xiàn)為尿道外口異位，陰莖彎曲畸形，陰莖背側包皮堆積等。尿道下裂的發(fā)病率一般在3/1000左右，過去幾十年間其在許多國家發(fā)病率均報道增加，其中重型尿道下裂的比例逐年增加。流行病學研究表明尿道下裂是一種復雜疾病，具有很強的遺傳性，但是目前其病因仍然不明。
　　位于X染色體的DGKK基因是二?；视图っ福―GK）家族的

2、第十名成員，國外已有研究發(fā)現(xiàn)，DGKK基因的多態(tài)性與尿道下裂的發(fā)生有很強的相關性，很可能成為尿道下裂易感性的候選基因。但是單核苷酸多態(tài)性（SNPs）在不同種族人群中是不同的。為驗證DGKK基因在中國漢族人群中是否為尿道下裂的易感基因，本課題將系統(tǒng)地對DGKK基因是否與尿道下裂的病因有關進行研究，以探索中國尿道下裂人群的易感因素，從而對該病的發(fā)病機制有更深入和全面的認識。
　　方法：利用Sequenom MassARRAY的基因分型

3、技術，在466例尿道下裂病人和402例健康對照樣本中，我們對DGKK基因已發(fā)現(xiàn)的6個SNPs（rs1934179、rs7063116、rs4143304、rs9969978、rs1934190、rs1934188）和漢族人群中8個SNPs（rs4826632、rs4826634、rs4599945、rs2211122、rs17281440、rs5915424、rs6614458、rs4074320）進行基因分型。尿道下裂病人根據(jù)尿道開口

4、分為輕度、中度和重度三組。
　　結果：DGKK基因上有6個SNPs（rs1934179、rs4143304、rs9969978、rs1934188、rs4826632、rs4599945）和漢族人群輕中度組尿道下裂易感性有邊界陽性關聯(lián)，而14個 SNPs在重度組中未發(fā)現(xiàn)有關聯(lián)。經(jīng)過多重檢驗校正后，我們未發(fā)現(xiàn)有 SNPs與尿道下裂易感性有明顯相關（P＞0.05）。為了提高統(tǒng)計效能，我們分析了各種單倍型，也沒有發(fā)現(xiàn)其在病例組和對照組中

5、的差異（P＞0.05）。
　　結論：本研究結果表明DGKK基因可能并非中國漢族人群尿道下裂的易感基因。
　　第二部分：DGKK基因多態(tài)性與尿道下裂易感性的薈萃分析
　　目的：國外已有研究發(fā)現(xiàn)DGKK基因多態(tài)性與尿道下裂的發(fā)生有強相關性，因而被廣泛關注。我們在前期漢族人群中驗證DGKK基因多態(tài)性與尿道下裂發(fā)生的相關性，但未發(fā)現(xiàn)有明顯關聯(lián)。研究結果的不一致是目前許多關聯(lián)研究中存在的普遍問題。本研究在前期研究的基礎上，通過一

6、個薈萃分析以探索結論不一致的原因并做出解釋，以期得出一個綜合的結論。
　　方法：通過對 PubMed，Embase，Web of Science，CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，本研究對2009年1月到2014年1月之間發(fā)表的有關DGKK基因與尿道下裂的關聯(lián)研究進行檢索并Meta分析。
　　結果：本研究只檢索到2篇相關文獻，共納入1966例尿道下裂病例，2492例正常對照樣本。根據(jù)每個 SNPs在不同種族間的異質性，分別采

7、用隨機效應模型和固定效應模型進行合并分析。6個SNPs（rs1934179、rs7063116、rs4143304，rs9969978，rs1934190和rs1934188）與輕中度組尿道下裂的發(fā)生強相關，而只有rs1934179與重度組尿道下裂的發(fā)生相關（OR=1.31,95％置信區(qū)間為1.06-1.62）。統(tǒng)計效能分析表明本研究的結果是可靠的。
　　結論：本研究薈萃分析結果支持DGKK基因是尿道下裂常見風險基因的假設，特別是