彌漫大B細胞淋巴瘤MYD88 L265P基因突變與R-CHOP方案治療效果及預后關系的研究.pdf

1、目的：彌漫大B細胞淋巴瘤是成人最常見的非霍奇金淋巴瘤，主要臨床表現(xiàn)為無痛性、進行性淋巴結腫大。在老年人的發(fā)病率較高，中位發(fā)病年齡70歲，偶可見于兒童及青少年。DLBCL是一類高度侵襲性腫瘤，R-CHOP方案一線誘導治療可使約70％的患者得到治愈，但仍有近三分之一的患者在治療后短期內復發(fā)甚至治療過程中即出現(xiàn)腫瘤進展。因此，從腫瘤分子生物學及細胞遺傳學等方面進一步探尋腫瘤發(fā)生、發(fā)展及耐藥的機制，尋找更能反映腫瘤預后的預測指標，為DLBCL的

2、治療提供新的治療靶點及思路已成為目前研究的重點。有研究發(fā)現(xiàn)，在多種B細胞腫瘤中有功能活化的MYD88 L265P基因突變，導致下游如NF-κB、JAK-STAT3等信號通路的異常激活，與腫瘤發(fā)生、浸潤轉移、耐藥及預后密切相關。本研究通過檢測彌漫大B細胞淋巴瘤患者MYD88 L265P基因突變情況，分析突變與DLBCL臨床病理特征的關系，初步探討該基因突變與DLBCL標準治療方案R-CHOP治療效果及預后的關系。
　　方法：收集20

3、07年1月至2015年1月四川省腫瘤醫(yī)院53例彌漫大B細胞淋巴瘤患者的臨床資料及存檔蠟塊，所有入組病例均為CD20+、首診初治、至少完成3個周期R-CHOP方案化療的DLBCL。從所收集的石蠟包埋組織中提取DNA，采用半巢式SYBR GreenⅠ熒光染料法實時定量等位基因特異性PCR技術對所提取DNA進行MYD88 L265P基因突變檢測，分析其與DLBCL臨床病理特征、R-CHOP方案治療效果和預后的關系。采用SPSS20統(tǒng)計軟件進行

4、統(tǒng)計學分析，其中計量資料采用Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗、Fish確切概率法、Log-rank單因素分析及Cox多因素分析。
　　結果：從入組的53例彌漫大B細胞淋巴瘤患者樣本中，成功檢測到16例攜帶MYD88 L265P基因突變，突變率為30.19％。16例突變病例中，GCB型DLBCL5例，ABC型11例，結外受侵12例（其中1例原發(fā)睪丸、2例原發(fā)甲狀腺），另有原發(fā)脾臟及縱膈各1例。統(tǒng)計分析顯示，MY

5、D88L265P突變與DLBCL患者年齡及是否有結外受侵具有相關性(X2=5.014，4.520;P=0.025，0.033)，對于高齡、有結外受侵的DLBCL患者MYD88L265P突變率較高，在性別、B癥狀、分期、分型、IPI評分、ECOG評分、LDH及Ki-67水平等臨床特征方面，突變組與野生組的分布無明顯差異(P＞0.05)。對DLBCL標準一線R-CHOP方案治療效果進行對比分析，結果顯示性別與治療反應具有相關性(X2=4.8

6、02，P=0.035)，女性對R-CHOP方案一線誘導治療反應較男性好，而MYD88 L265P突變組與野生組對治療反應的差異性無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，進一步分析一線誘導化療達到CR/PR患者疾病的復發(fā)情況，結果提示MYD88 L265P突變與疾病復發(fā)亦無統(tǒng)計學關聯(lián)(P＞0.05)。Log-rank單因素生存分析顯示，B癥狀及Ki-67狀態(tài)與PFS具有相關性(P=0.004，0.030)，而Cox多因素分析顯示僅B癥狀與PFS相關

7、(P=0.012)。單因素分析MYD88 L265P基因突變與OS及PFS均無統(tǒng)計學相關性(P＞0.05)。對所有入組樣本采用壽命表法進行生存分析，結果顯示，53例DLBCL患者中位OS和PFS分別為58.37和31.71月，MYD88 L265P突變組中位OS和PFS分別為40.16和27.84月，野生組中位OS和PFS分別為72和41.33月，但采用Mann-Whitney U檢驗對兩組樣本OS及PFS進行分析，顯示差異無統(tǒng)計學意義

8、(P=0.367，0.594)。
　　結論：⑴DLBCL患者MYD88 L265P基因突變率高，尤其是高齡、有結外受侵的患者，對于這部分病人的治療，MYD88及其依賴的信號通路可能是潛在的治療靶點。⑵MYD88突變與DLBCL對R-CHOP方案治療反應及一線誘導化療后疾病進展或復發(fā)無統(tǒng)計學相關性，R-CHOP低反應性的DLBCL患者治療效果差的原因還需更多分子生物學等方面的研究來明確。⑶MYD88 L265P突變與DLBCL疾病預