彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤的一線治療

1、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科洪小南,,,,,,介于Burkitt和DLBCL之間不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤,部分老年性病例很難區(qū)分Burkitt或DLBCL是暫時(shí)的類型不是獨(dú)立的疾病形態(tài)學(xué)處于二者之間的中間狀態(tài)Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大細(xì)胞混合存在，核增殖指數(shù)很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤”不應(yīng)輕易做出

2、這種診斷，多歸為DLBCL,介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤,指縱隔大B和結(jié)節(jié)硬化型HL二者為年輕患者的縱隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遺傳學(xué)特征—B細(xì)胞表面抗原丟失—細(xì)胞因子JAK-STAT通路活化—表達(dá)CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路異?；罨@類交界性淋巴瘤也稱為“灰區(qū)淋巴瘤”,不同國(guó)家和地區(qū)NHL亞型的發(fā)病比例,,,,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,根據(jù)不同年齡，IPI評(píng)分，分

3、低高危組腫瘤細(xì)胞起源：GCB，非GCB原發(fā)部位：原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤，乳腺，睪丸，鼻竇，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤重要臟器功能：左室功能不全,國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）對(duì)療效的影響,危險(xiǎn)因素年齡>60歲血清LDH升高ECOG 2－4分III－IV期結(jié)外侵犯>1處,NEJM 1993; 329:987,年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù)* (aa-IPI)對(duì)療效的影響,危險(xiǎn)因素血清LDH升高ECOG

4、2－4分III－IV期,NEJM 1993; 329:987,*年齡<60歲適用,化療方案 例數(shù) 3年生存（%） 6年OS 致死毒性 DFS OS （%） （%）CHOP 225

5、 41 54 33 1m-BACOP 223 46 52 36 5ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5MACOP-B

6、 218 41 50 32 6n=899 前瞻性隨機(jī)分組研究 Fisher RI，N Engl J Med 1993；328：1002,,,,,不同化療方案對(duì)Ⅲ、Ⅳ期侵襲性NHL的療效,不同化療方案的療效比較,,100806040200,051015,CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD,Y

7、ears,,,,,Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002–6,Overall survival (%),,年輕低危的DLBCL的治療選擇 aaIPI<2,M o n t h s,CHOEP,CHOP,,,,,,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,（n=362),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,etoposide (n=362)no etoposide (n=348),,% event-free,,CHOEP-21,CHOP-21,p = 0.004,Pfreundschuh et al. Blood 2004,DSHNHL NHL-B-1研究：年輕低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 無(wú)事件生存 (EFS)比較,顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP,（n=362),（n=

13、348),Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,類CHOP方案?美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) :小結(jié),美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處: 不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案,,年輕低危的DLBCL的治療選擇年輕低?？煞謨山M：1. IPI=0，無(wú)大腫塊2. IPI=1 +/- 大腫塊,,,CHOP,CHO

14、P,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,預(yù)后非常好的亞組aaIPI=0, 無(wú)大包塊FLYER (6-6/6-4) 研究設(shè)計(jì),CHOP,R,R,Stage I/IIaaIPI=0無(wú)包塊18-60歲,,d 1,d 64,d 106,方案：6R－CHOP21 VS 6R－4CHOP14,CHOP2

15、1,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,隨機(jī)化,,,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d 1,d 105,d 1,d 75,+ / - 放療 Bulk / E,UNFOLDER (21/14) 研究設(shè)計(jì),+ / -

16、放療 Bulk / E,IPI=1和/或?大包塊“的治療,6R－CHOP21VS 6R－CHOP14,,年輕高危的DLBCL的治療選擇 aaIPI ≥ 2,CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤,德國(guó)高度淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究:,初治侵襲性淋巴瘤18~60歲aaIPI：2~3,,CHOEP-14 ×8 + 6R,,R,MegaCHOEP-21 

17、5;4 +6R,,CHOEP-14,,,,MegaCHOEP-21 ×4,隨訪,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,研究結(jié)果：,已入組 346例; 216例隨機(jī) .中位年齡 72 歲. 中位觀察29月.,p = 0.211,p = 0.05,p = 0.142,p = 0.119,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,,老

18、年DLBCL的治療選擇,美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長(zhǎng)春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強(qiáng)的松 40mg/m2 p.o. days 1–5,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol

19、.23;1-10,歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發(fā)起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性,CHOP?美羅華治療初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :試驗(yàn)設(shè)計(jì),CHOP?美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：評(píng)估 (10年隨訪),Coiffier B, et al. J Clin Oncol.

20、2007;25:18S (8009),1222位61-80歲的老年DLBCL患者,6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外),8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外),6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)+ 8 x 美羅華,8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包塊, 結(jié)外)+ 8 x 美羅華,,,,,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHN

21、HL1999-1) 研究設(shè)計(jì),美羅華給藥時(shí)間:1,15,29,43,57,71,85,99,,DLBCL 的一線治療－RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案?8療程美羅華治療老年DLBCL,R-CHOP 在OS及EFS方面均顯著優(yōu)于 CHOP6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有顯著性差異，這種差異在加入美羅華后變得中和6x CHOP-14 + 8 x R Vs 8xCHOP-14 + 8 x

22、R OS及EFS均無(wú)顯著性差異 6x CHOP-14 + 8 x R 從療效及安全性兩方面評(píng)估為最佳方案,P>0.05,P>0.05,R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCLLNH03-6B GELA研究,DLBCL60~80歲aaIPI ≥ 1 n=600,R-CHOP14 q2w×8,R-CHOP21 q3w×8,,,隨機(jī)化,至少觀察1年,Dela

23、rue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,研究結(jié)果,202 例隨機(jī), 201例治療.中位年齡 72 歲. 中位隨訪2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,DLBCL: 基因表達(dá)與預(yù)后,根據(jù)腫瘤細(xì)胞起源不同的預(yù)后分組,DNA 芯片可以用于化療后患者的預(yù)后評(píng)估,Rosenwald A et al. N E

24、ngl J Med. 2002;346:1937-1947.,ActivatedB-cell–like,Type 3,Germinal-centerB-cell–like,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,High,Level of geneexpression,Low,,,,,,,,,,,,,,,+,+

25、,+,-,-,-,CD10,BCL-6,MUM1,GCB,GCB,Non-GCB,Non-GCB,GCB / non-GCB判定方法（免疫組化）,Hans CP, Blood, 2004, 103(1): 275-282,,不同原發(fā)部位DLBCL的特殊處理 原發(fā)乳腺，睪丸，鼻竇，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤，結(jié)外受累部位≥ 2個(gè)，強(qiáng)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)MTX 和/或 Ara-C 預(yù)防性注射 原發(fā)性縱隔DLBCL,,,