FGFR1、VEGF在三陰性乳腺中的表達(dá)及相關(guān)性研究.pdf

1、目的:乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)報(bào)道，全世界每年新確診的乳腺癌患者約有140萬(wàn)例。三陰性乳腺癌(triple-negative breastcarcinoma TNBC)是指雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor2，HER-2）表達(dá)均為陰性的乳腺癌，

2、大多表現(xiàn)為basal-like型，在乳腺癌中占7％-24％。與非三陰性乳腺癌比較，三陰乳腺癌具有高度侵襲性、腫瘤體積較大、組織分型較高，臟器轉(zhuǎn)移率高、無(wú)病存活率低，因缺乏內(nèi)分泌及針對(duì)HER-2的有效靶點(diǎn)，對(duì)于內(nèi)分泌治療及HER-2靶向治療往往不敏感。近年來(lái)，成纖維生長(zhǎng)因子受體1(fibroblastgrowth factor receptor1，F(xiàn)GFR1)逐漸成為三陰性乳腺癌(triple negativebreast cancer,

3、 TNBC)研究熱點(diǎn)，研究表明，F(xiàn)GFR1在腫瘤細(xì)胞的凋亡、增殖、血管生成、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及內(nèi)分泌耐藥等過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。血管生成在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移方面起著重要作用，是由包含血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)信號(hào)通路在內(nèi)的幾種機(jī)制造成。與非三陰性乳腺癌相比，TNBCs中的VEGF表達(dá)水平顯著升高。目前，對(duì)于三陰性乳腺癌中的FGFR1和VEGF表達(dá)和兩者相關(guān)性研究

4、較少，在本研究中我們采用免疫組織化學(xué)S-P法檢測(cè)FGFR1、VEGF在我院TNBC患者中的表達(dá)情況，探討FGFR1、VEGF和三陰乳腺癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系，進(jìn)一步分析兩者之間的相關(guān)性及與TNBC患者預(yù)后之間的相關(guān)性，以期發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，促進(jìn)TNBCs的個(gè)體化治療。
　　方法:本研究收集2010-06-01至2011-12-30經(jīng)河北省人民醫(yī)院兩位副高級(jí)病理科醫(yī)師證實(shí)且臨床病例資料完整的56例三陰性乳腺癌組織石

5、蠟標(biāo)本，通過(guò)應(yīng)用免疫組織化學(xué)S-P（鏈霉素抗生物素蛋白-過(guò)氧化物酶）法來(lái)檢測(cè)腫瘤組織中FGFR1、VEGF的蛋白表達(dá)情況，進(jìn)一步分析其與三陰乳腺癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系及兩者相關(guān)性，以及FGFR1、VEGF兩者與三陰乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性。對(duì)56例三陰性乳腺癌患者病例進(jìn)行隨訪（電話隨訪、院內(nèi)門(mén)診復(fù)查等），將患者手術(shù)時(shí)間視為研究起點(diǎn)，截止至2014-12-30或最后一次隨訪為終點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)隨訪結(jié)果，分析FGFR1、VEGF兩者與三陰性乳腺癌預(yù)

6、后之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)均選用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)統(tǒng)計(jì)資料中的計(jì)數(shù)資料應(yīng)用x2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法，分析兩變量之間的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算無(wú)復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS），Log-rank法進(jìn)行單因素分析，Cox模型進(jìn)行多因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　　結(jié)果:
　　1、56例TNBC病理組織中，F(xiàn)GFR1

7、蛋白表達(dá)陽(yáng)性率為19.64％(11/56);VEGF陽(yáng)性表達(dá)率為51.79％(29/56)。
　　2、在TNBC患者中，F(xiàn)GFR1的表達(dá)與患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期、脈管癌栓、Basal-like型、病理類型方面均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05）;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組中VEGF蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高于陰性組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);VEGF蛋白在病理組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)組中表達(dá)率高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)組，且VEGF蛋白表

8、達(dá)在TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期中隨分期增高陽(yáng)性表達(dá)率逐漸增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，
　　3、在56例TNBC組織中，F(xiàn)GFR1與VEGF蛋白表達(dá)均陽(yáng)性例數(shù)9例，同為陰性者25例。采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，F(xiàn)GFR1與VEGF蛋白表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.297 P=0.026)。
　　4、隨訪56例TNBC患者，共有15例復(fù)發(fā)，3年內(nèi)復(fù)發(fā)者12例，占80.00％(12/15)，全組3年RFS為78.

9、57％。影響患者RFS最主要的因素為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、脈管癌栓、FGFR1、VEGF(P＜0.05)。多因素分析結(jié)果顯示:TNBC患者臨床分期、FGFR1蛋白陽(yáng)性表達(dá)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是影響TNBC患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。
　　結(jié)論:
　　1、在56例TNBC患者中，F(xiàn)GFR1蛋白陽(yáng)性表達(dá)與患者的年齡、腫瘤大小、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期、脈管癌栓、Basal型、及病理學(xué)類型均無(wú)顯著相關(guān)性;VE

10、GF蛋白表達(dá)與TNBC乳腺癌患者年齡、腫瘤大小、脈管癌栓、Basal型、病理學(xué)類型無(wú)關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期顯著有關(guān)。
　　2、在TNBC病理組織中，F(xiàn)GFR1、VEGF蛋白表達(dá)兩者呈正相關(guān)性，提示二者可能在TNBC惡性生物學(xué)行為方面共同發(fā)揮作用。
　　3、隨訪56例TNBC患者預(yù)后，并分析患者各病理特征及FGFR1、VEGF與預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者的年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、Basal亞型、病理學(xué)類型與