FGFR1、AIB1的表達與Luminal型乳腺癌及預后的關(guān)系探討.pdf

1、目的：乳腺癌占據(jù)女性惡性腫瘤的第一位，其發(fā)病率持續(xù)上升，且呈年輕化趨勢。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年新確診的乳腺癌患者約140萬例。乳腺癌治療手段的多元化使其成為惡性腫瘤中預后較好的癌腫之一。我國乳腺癌患者約60％-70%雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體（progesterone receptor，PR)呈陽性表達。對于不能明確激素受體表達與否的乳腺癌患者，應(yīng)用內(nèi)分泌治療(ednocrine therapy，ET

2、)的有效率約30%，而ER、PR均陽性患者的有效率可達70%，因此內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌必要的治療手段。根據(jù)不同的分子分型及腫瘤細胞不同的增殖能力可以將激素受體表達陽性的乳腺癌分為Luminal A和B兩大類別。對于激素受體陽性乳腺癌患者，三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)與第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）是內(nèi)分泌治療的常用藥物，可降低20%-30%乳腺癌患者死亡率，明顯改善激乳腺癌患

3、者的生存預后。但是臨床資料顯示仍有約25%的乳腺癌患者出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)的內(nèi)分泌治療耐藥。為了改善乳腺癌患者的預后、提高總生存期，揭示內(nèi)分泌治療耐藥機制，在分子基礎(chǔ)上研究新的治療靶點成為關(guān)鍵。成纖維細胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor1，F(xiàn)GFR1)與乳腺癌腫瘤細胞增殖、內(nèi)分泌治療耐藥及不良預后有關(guān)，尤其在ER受體表達陽性和/或低分化的乳腺癌患者中，其擴增是導致腫瘤早期復發(fā)及內(nèi)分泌治療耐藥的

4、主要因素之一。AIB1即乳腺擴增性抗原1，為原癌基因，其擴增或過表達關(guān)系著包括乳腺癌在內(nèi)等多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。有研究表明，高表達的AIB1和HER2提示乳腺癌患者臨床預后不佳，對內(nèi)分泌治療耐藥，且無論內(nèi)分泌治療應(yīng)用TAM或AIs等AIB1均有可能是重要的預測療效的標志物。有報道指出，AIB1是獨立的預測乳腺癌內(nèi)分泌治療療效及預后的標志物。本研究目的為檢查明確FGFR1、AIB1在80例患者標本中的情況，研究結(jié)果與Luminal各亞型乳

5、腺癌的聯(lián)系，分析在不同的病理特征中是否存在差異；通過數(shù)據(jù)結(jié)果知曉耐藥患者與治療有效者中FGFR1、AIB1的陽性表達情況，了解FGFR1及AIB1陰性組預后是否優(yōu)于陽性表達組，確定兩者與內(nèi)分泌耐藥的關(guān)系及是否可以預測乳腺癌預后；Luminal型乳腺癌中ER、PR表達不同時FGFR1、AIB1表達是否有差異，及其相關(guān)性，從而揭示FGFR1、AIB1與Luminal型乳腺癌不同亞型的預后關(guān)系，為Luminal型乳腺癌的預后及尋找新的內(nèi)分泌治

6、療靶點提供證據(jù)。
　　方法:
　　1病例資料：本研究對衡水市人民醫(yī)院在2008年11月30日至2010年9月1日期間收治的80例乳腺癌患者標本應(yīng)用免疫組化法（S-P法）進行檢測，上述患者標本均由病理科醫(yī)師對其作出明確診斷，免疫組化提示激素受體表達為陽性，且有臨床醫(yī)師記載的詳細、準確無誤的病歷資料，可以順利進行后續(xù)隨訪過程。
　　2 FGFR1、AIB1檢測：檢測FGFR1及AIB1在各標本內(nèi)的表達結(jié)果，根據(jù)結(jié)果了解是否

7、有一定聯(lián)系存在，分析兩因子在病例記錄中的Luminal型乳腺癌各特征中表達的差異性、及其與乳腺癌激素受體之間的關(guān)系。
　　3隨訪情況：通過80例乳腺癌患者病歷資料中預留電話、微信等方式，追蹤患者門診復查、返院救治等情況，了解患者自手術(shù)之日起至2015年4月30日或最后一次聯(lián)系日為止。據(jù)所記錄患者的具體情況，分析FGFR1、AIB1與Luminal型乳腺癌預后、Luminal各亞型及其預后之間的關(guān)系，從而揭示其陽性表達是否與Lumi

8、nal型乳腺癌耐藥后病情惡化進展有一定的相關(guān)性。
　　4統(tǒng)計分析：數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行分析，對資料中的計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher’s確切概率法，兩變量之間的相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析，采用Kaplan-Meier評估內(nèi)分泌耐藥復發(fā)率，Log rank檢驗對復發(fā)率影響的差異，P<0.05視為差異有統(tǒng)計學意義。檢驗水準α=0.05。
　　結(jié)果:
　　1 FGFR1及AIB1蛋白在Lu

9、minal各亞型乳腺癌中陽性表達情況
　　FGFR1在試驗研究的80例乳腺癌標本中的陽性率為36.25%(29/80)， AIB1的陽性率為43.75%(35/80)，F(xiàn)GFR1在Luminal A型中的陽性表達率為18.18%(4/22)，與Luminal B型43.10%(25/58)相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；AIB1在Luminal A型中表達率為22.72%（5/22），與Luminal B型51.72%(3

10、0/58)相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　2 FGFR1及AIB1蛋白表達與Luminal型乳腺癌不同臨床病理特征的關(guān)系
　　在Luminal型乳腺癌中，F(xiàn)GFR1蛋白在腫瘤直徑>2cm組中的陽性表達顯著高于直徑≤2cm組(P<0.05)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組(P<0.05)；組織學分級越高，陽性表達率越高，其差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但與其他的因素無關(guān)(P>0.05)。AIB1在淋

11、巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組中的表達顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在組織學分級Ⅲ級中的表達高于其在Ⅰ～Ⅱ級中的表達(P<0.05)，而與原發(fā)腫瘤大小、臨床分期及患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)均無關(guān)(P>0.05)。
　　3 FGFR1與AIB1蛋白表達情況的關(guān)系分析
　　80例Luminal型乳腺癌患者中，F(xiàn)GFR1和AIB1兩者之間的表達呈顯著正相關(guān)(r=0.698，P=0.000)。
　　4 FGFR、AI

12、B1蛋白陽性表達與內(nèi)分泌耐藥及預后的相關(guān)性
　　在80例患者中有45例患者內(nèi)分泌治療耐藥，總耐藥率為56.25%(45/80)。FGFR1表達陽性組中耐藥者24例，耐藥率為82.75%(24/29)；陰性組中耐藥率為41.17%(21/51)；AIB1陰性表達組中耐藥率為37.77%(17/45)；AIB1陽性表達組中耐藥率為80.00%(28/35)。Log rank法檢測FGFR1、AIB1表達與內(nèi)分泌耐藥之間有統(tǒng)計學差異(P

13、<0.05)。
　　5 Luminal不同亞型與內(nèi)分泌耐藥及預后的關(guān)系
　　在22例Luminal A型及58例Luminal B型乳腺癌患者中，前者口服內(nèi)分泌治療致疾病惡化進展者7例，耐藥率為31.81%(7/22)；后者疾病惡化進展者38例，耐藥率為65.51%(38/58)。采用Log rank法檢測Luminal各亞型對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)各不相同，存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。
　　6 Luminal乳腺癌中F

14、GFR1、AIB1表達與激素受體的關(guān)系
　　數(shù)據(jù)資料中FGFR1與ER同時表達者21例，與PR同時表達者7例，采用Spearman等級分析看出， FGFR1與ER的表達呈顯著正相關(guān)性(r=0.614，P=0.000)；與PR的表達呈顯著負相關(guān)性(r=-0.621，P=0.000)。分析AIB1與ER、PR陽性共表達情況提示，AIB1與ER表達之間沒有一定聯(lián)系(r=0.126， P=0.265)；與PR表達存在明顯的負相關(guān)(r=-0

15、.648， P=0.000)。
　　結(jié)論:
　　1 FGFR1、AIB1蛋白在Luminal B型乳腺癌組織中的表達均高于Luminal A型。FGFR1表達與Luminal型乳腺癌患者的原發(fā)腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學分級有關(guān)，在原發(fā)腫瘤較大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較高的組織學分級的乳腺癌組織中，F(xiàn)GFR1蛋白表達陽性率相對較高。AIB1在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、組織學分級較高患者中的表達明顯高于陰性患者，而與Luminal型乳腺癌患

16、者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期無關(guān)，差異均無統(tǒng)計學意義。
　　2 Luminal型乳腺癌腫瘤組織中FGFR1與AIB1兩者蛋白表達呈顯著正相關(guān)；FGFR1蛋白表達與ER呈正相關(guān)、而與PR呈顯著負相關(guān)，AIB1蛋白在不同的ER表達水平無統(tǒng)計學差異，與PR表達呈負相關(guān)。
　　3 FGFR1、AIB1陽性患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后復發(fā)率均高于陰性表達者，提示FGFR1、AIB1陽性表達與內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)；Luminal B型乳腺癌