基于相對熵和復雜網(wǎng)絡方法的蛋白質折疊與設計理論研究.pdf

1、蛋白質是由氨基酸組成的鏈狀生物大分子，直接參與生物結構的形成，在控制和調節(jié)生物功能的過程中起著重要的作用。蛋白質折疊問題是分子生物學中心法則中聯(lián)系生物遺傳信息與功能的關鍵環(huán)節(jié)，這一問題的解決，將會極大的推動人們對生物大分子結構與功能的認識。蛋白質折疊問題包含兩個方面的內容：正折疊問題(稱為蛋白質折疊)和逆折疊問題(即蛋白質設計)。蛋白質折疊問題研究的是氨基酸一級序列如何決定其三級結構，目的是從序列出發(fā)預測蛋白質構象。與蛋白質折疊問題相反

2、，蛋白質設計問題主要研究在特定的溫度下，給定一個蛋白質的天然結構，設計出能折疊成此結構的氨基酸序列。 蛋白質折疊和蛋白質設計的研究是當代分子生物學的熱點問題，具有重要的科學意義。本課題組提出了基于相對熵的蛋白質從頭折疊方法，該方法是基于物理學原理，用“相對熵"代替體系的哈密頓作為優(yōu)化函數(shù)，是對能量優(yōu)化的改進，更接近于從自由能的角度考慮體系的優(yōu)化。這一方法從理論上可以作為研究蛋白質折疊與蛋白質設計的統(tǒng)一框架，已經(jīng)成功地應用于真實蛋

3、白質折疊與設計的研究中，并取得了較好的結果。對蛋白質折疊(設計)問題，該方法的實質是在按照Blotzmann分布的構象(序列)空間搜索一條使給定序列(結構)具有最大占有率的結構(序列)。 復雜網(wǎng)絡研究的興起，為蛋白質折疊以及結構.功能關系的研究提供了全新的角度與思路。蛋白質分子可以視作以氨基酸為節(jié)點，以殘基間相互作用為邊連接而構成的復雜系統(tǒng)。通過對蛋白質氨基酸網(wǎng)絡拓撲特征量的分析，可以提取有關蛋白質折疊的一些普遍信息，進而揭示蛋

4、白質拓撲結構對折疊的決定性作用。 本論文的工作主要包括三部分：第一部分，是基于相對熵及HNP(疏水、中性、親水)模型的蛋白質設計方法在不同蛋白質體系中的應用；第二部分，是基于相對熵的蛋白質折疊方法的改進；第三部分，是基于殘基距離漲落的氨基酸加權網(wǎng)絡模型的分析。 (1)詳細考察了基于相對熵及HNP模型的蛋白質設計方法對于不同結構類型蛋白質的適用性，分析了該方法對20種殘基的預測成功率以及不同二級結構中各殘基的預測成功率，并

5、與基于HP模型方法的預測結果做了比較。通過對190個四種不同結構類型的蛋白質進行預測，結果表明基于HNP模型及相對熵的設計方法對于不同結構類型的蛋白質具有普適性。另外，分析了不同殘基預測結果中三種殘基類型出現(xiàn)幾率的差異性。最后還討論了該方法對保守性殘基和非保守性殘基的預測情況。這些研究為基于相對熵的蛋白質設計方法的應用和進一步的發(fā)展打下了良好的基礎。 (2)從兩個方面對基于相對熵的蛋白質結構預測方法進行了改進。一方面，在以前的研

6、究工作中，接觸勢系綜平均值的計算采用了一個估計值，為了使該物理量的計算更加精確，本論文基于熱力學微擾理論，提出了一種新的接觸勢系綜平均值的計算方法。另一方面，由MJ矩陣代替了以前工作中采用的MJ矩陣的簡化形式，來表示20種殘基之間的接觸勢。用改進后的方法對12個蛋白質進行了測試，預測結構相對于天然結構的均方根偏差(RMSD)在0.4～0.6nm之間。與接觸勢系綜平均值采用估計值的方法相比，平均預測精度提高了0.044nm。 (3

7、)提出了一種以殘基間距離漲落為權重的氨基酸加權網(wǎng)絡的構建方式。采用高斯網(wǎng)絡模型(GNM)計算蛋白質在平衡態(tài)下殘基之間距離的漲落大小，認為殘基間距離漲落越小，它們之間的連接就越緊密，連接邊的權重就越大。對180個非同源蛋白質的非加權與加權氨基酸網(wǎng)絡進行了統(tǒng)計分析，并與同等規(guī)模的隨機網(wǎng)絡進行了對比，比較了權重對網(wǎng)絡參量的影響?？疾炝思訖嗪头羌訖喟被峋W(wǎng)絡的“小世界”特征及層次模塊性。并且利用網(wǎng)絡參量介數(shù)就加權網(wǎng)與非加權網(wǎng)對折疊核的區(qū)分能力進