基于生存資料優(yōu)效性設(shè)計的國際多中心臨床試驗?zāi)繕藚^(qū)檢驗標準的制定研究.pdf

1、研究背景：
　　近年來，藥物研發(fā)呈全球化趨勢發(fā)展，不同國家或地區(qū)通過參與國際多中心臨床試驗，在共享全球臨床試驗數(shù)據(jù)的同時共享新藥研發(fā)資源。國際多中心臨床試驗是指多位研究者按照同一研究方案在不同國家和地區(qū)同時開展臨床試驗，各個國家和地區(qū)同步開始與結(jié)束試驗并對所有試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)一分析。然而國際多中心臨床試驗(Multi-regional Clinical Trials，MRCT)面臨一個挑戰(zhàn)：一個新藥在原地域?qū)徟鲜泻螅粝朐谛碌赜虻玫脚?/p>

2、準需重復開展試驗。重復開展試驗的原因在于不同地域人群具有種族敏感性，藥代動力學和藥效學可能不同。重復開展試驗既浪費了研發(fā)資源又推遲了藥物審批時間，導致藥物不能盡早作用于需求人群，并且目標區(qū)并沒有統(tǒng)一的檢驗水準和樣本量估計的標準。目前有橋接試驗的方法試圖解決這一問題，但橋接試驗是在新藥上市后才在新地域開展的，同樣存在滯后性的問題。本研究關(guān)注的是確定何種標準使國際多中心臨床試驗中的目標區(qū)能夠同步注冊上市。
　　目的與方法：
　　

3、通過構(gòu)建生存資料優(yōu)效性設(shè)計的MRCT中目標區(qū)數(shù)據(jù)模型，探索如何在保證目標區(qū)有足夠的檢驗效能前提下有效控制目標區(qū)條件I類錯誤并計算相應(yīng)的目標區(qū)樣本量及事件數(shù)。
　　本研究構(gòu)建一個雙臂優(yōu)效性設(shè)計的生存資料MRCT模型，包括目標區(qū)和非目標區(qū)，試驗組與對照組例數(shù)比1:1，以總生存期（Overall Survival，OS）為該研究的主要療效終點，MRCT檢驗水準為0.05的水平下，試驗組的藥物療效優(yōu)于對照組。采用Monte Carlo模擬

4、的方法構(gòu)建MRCT數(shù)據(jù)模型，在不同目標區(qū)檢驗水準?'的水平上，探討條件Ⅰ類錯誤（Conditional False Positive Rate, CFPR）和條件檢驗效能（Conditional Power, CP）與目標區(qū)樣本量占總樣本量比例的關(guān)系。本研究采用SAS9.1.3統(tǒng)計分析軟件編寫程序模擬數(shù)據(jù)并進行統(tǒng)計分析。模擬產(chǎn)生兩種分布的生存數(shù)據(jù)（指數(shù)分布和Weibull分布），在模擬數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進行統(tǒng)計分析，MRCT優(yōu)效的基礎(chǔ)上進行目標

5、區(qū)優(yōu)效的比較，調(diào)整目標區(qū)檢驗水準?'，計算目標區(qū)優(yōu)效所占的比例。建立優(yōu)效性假設(shè)檢驗并進行統(tǒng)計推斷，每種情況模擬10000次。
　　結(jié)果與結(jié)論：
　　本研究分別對指數(shù)分布和 Weibull分布狀態(tài)的生存資料做了研究，在總體有效（?=0.05且試驗組中位生存時間大于對照組中位生存時間）的前提下，進行目標區(qū)的試驗。在目標區(qū)試驗組中位生存時間大于對照組的中位生存時間時，比較目標區(qū)?'設(shè)置不同水平時對應(yīng)的CFPR或CP，探討具有可行性

6、的?'并計算目標區(qū)樣本量及終點事件數(shù)。由模擬研究我們得出，生存數(shù)據(jù)服從指數(shù)分布時，目標區(qū)的CFPR隨著目標區(qū)樣本比例K和檢驗水準?'的增加而增加；目標區(qū)的CP隨著樣本比例K和檢驗水準?'的增加而增加；當?'≤0.5時能夠保證CFPR控制在0.5以內(nèi)；當K≥30％時，設(shè)置?'=0.3，需保證?≥0.9（?為目標區(qū)降低的風險與MRCT降低的風險比值），目標區(qū)CP能夠保證在72%以上；設(shè)置?'≥0.4時，指數(shù)分布下生存資料需保證?≥0.8，目

7、標區(qū) CP能夠保證在72%以上。當生存數(shù)據(jù)服從 Weibull分布時，目標區(qū)的CFPR和CP的變化趨勢與指數(shù)分布下目標區(qū)CFPR和CP的變化趨勢相似，形狀參數(shù)γ對CFPR和CP的影響較小。Weibull分布下生存資料，當K≥30%時，設(shè)置?'≥0.4時，保證?≥0.9，目標區(qū)CP能夠保證在76%以上。根據(jù)“在MRCT中證實有效的藥物，目標區(qū)有效的可能性為90%”的假設(shè)條件以及研究所得的可行性參數(shù)，得校正后的CP在64%以上，校正后的CF

8、PR控制在0.05以下。
　　綜上所述，建議MRCT在方案設(shè)計時目標區(qū)的樣本比例不應(yīng)低于30%，目標區(qū)的檢驗水準不能超過0.5。該標準適用于目標區(qū)試驗藥物療效相等或略低于MRCT
　　療效的情形，即0.8≤?≤1的；若估計目標區(qū)試驗藥物療效與MRCT的療效相等（?=1），檢驗水準可適當降低，但不建議低于0.3；若估計目標區(qū)試驗藥物療效遠低于MRCT試驗藥物療效（?<0.8），需增大目標區(qū)的樣本比例（K>0.5），但當K>0.