基于Ⅱ-Ⅲ期無縫設(shè)計的靶向臨床試驗設(shè)計.pdf

1、目的：近年來靶向藥物研發(fā)越來越受關(guān)注。在臨床試驗初期，靶向人群及其效果往往尚不十分明確。盡管可以對臨床試驗數(shù)據(jù)進行事后亞組分析鑒別出有意義的靶向人群和療效，但是這不能作為靶向藥物上市依據(jù)，往往還需要一個額外的確認性臨床試驗研究，用于評價靶向人群中藥物的有效性及安全性，最終使得整個研發(fā)周期延長，成本增加。本文提出在Ⅱ/Ⅲ期無縫試驗的設(shè)計階段既考慮全人群效應(yīng)也考慮靶向人群效應(yīng)，并對該試驗設(shè)計方案的統(tǒng)計學(xué)性質(zhì)（一類錯誤，檢驗效能）進行評價。此

2、外，隨著對生物標記物的認識加深，在Ⅲ期臨床試驗中越來越多的利用這些標記物進行人群的選擇，這樣可以讓更多的靶向藥物得到認證且減少樣本量。本文第二部分比較靶向臨床試驗中基于生物標記物進行人群選擇不同方法所需的樣本量大小，以期為實際工作提供指導(dǎo)意見。
　　方法：對于靶向人群的選擇采用兩階段無縫設(shè)計的思想，在一階段結(jié)束時根據(jù)替代指標及部分主要指標的信息進行期中分析，判斷進入二階段研究的人群;二階段結(jié)束后，合并兩個階段總生存期進行最終的分析

3、。對于靶向臨床試驗樣本量的比較，分別基于預(yù)測標記物、預(yù)后標記物、及標記物的短期改變值進行人群的篩選，比較不同參數(shù)設(shè)置下三種設(shè)計所需的樣本量。
　　結(jié)果：觀察總生存期與無進展生存期不同相關(guān)程度下對總一類錯誤的影響，結(jié)果顯示，一類錯誤均能有效控制;期中分析在不同情境下做出正確選擇的概率均較高，且試驗最終結(jié)果與現(xiàn)實接近。在大部分情境下富集設(shè)計及適應(yīng)性短期隨訪試驗所需樣本量小于隨機化設(shè)計，但當篩選比例較大時，傳統(tǒng)的隨機對照臨床試驗所需樣本