隨機(jī)效應(yīng)對(duì)多中心臨床試驗(yàn)分析的影響.pdf

1、日前,對(duì)多中心臨床試驗(yàn)資料的分析.多以傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法為主。這些方法或者忽略些本應(yīng)該考慮的協(xié)變最,如中心效應(yīng),或者是對(duì)一些不滿(mǎn)足經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法前提條件的數(shù)據(jù)不進(jìn)行處理。如多中心臨床試驗(yàn)中,同一中心的病人之間有一定的相關(guān)性,在以往的研究和方法中并沒(méi)有考慮。以往研究忽視中心間的異質(zhì)性,即是沒(méi)有考慮中心效應(yīng)。有些雖然考慮到中心間可能的異質(zhì)性,但采用定效應(yīng)模型,使得結(jié)論不能廣泛推廣。歸根結(jié)底,問(wèn)題表現(xiàn)在兩個(gè)方面:一方面是沒(méi)有考慮中心效應(yīng),另一方面是

2、沒(méi)有考慮同一中心中的病人之間的相關(guān)性。正是這兩方面的特殊性,使得在多中心臨床試驗(yàn)中,許多基于獨(dú)立性、正態(tài)性、方差齊性的統(tǒng)計(jì)方法難以應(yīng)用。
　　 隨機(jī)效應(yīng)模型的發(fā)展為此提供了一個(gè)良好的思路,也可以考慮中心效應(yīng),將中心效應(yīng)作為隨機(jī)效應(yīng)來(lái)處理,也考慮了同一心的病人之間的相關(guān)性和數(shù)據(jù)的層次結(jié)構(gòu),使得結(jié)論可以推廣到整個(gè)人群。在多中心臨床試驗(yàn)中,可以把中心的水平當(dāng)作隨機(jī)效應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)模擬分析,因?yàn)殡S機(jī)效應(yīng)模型的擬合即考慮了中心水平的差

3、異,而且考慮了個(gè)體之間的差異。隨機(jī)效應(yīng)模型是目前多中心臨床試驗(yàn)資料分析中一種比較好的分析方法。
　　 目的
　　 研究和分析隨機(jī)效應(yīng)模型在多中心臨床試驗(yàn)中應(yīng)用,并與以前的統(tǒng)計(jì)分析方法(不考慮中心效應(yīng)或是中心和治療的交互作用)和固定效應(yīng)模型(中心效應(yīng)作為固定效應(yīng))進(jìn)行模擬比較研究。
　　 比較限制性極大似然估計(jì)(REML)法和貝葉斯法(Bayesian)對(duì)小樣本不平衡單因素隨機(jī)效應(yīng)模型方差成分估計(jì)的偏差和精密度,同

4、時(shí)考慮在樣本量的大小、單位的數(shù)最和單位內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)的大小不同的情況下對(duì)方差成分估計(jì)的精確程度的影響。
　　 探索性的比較了幾種常用的軟件(SAS,S-PLUS,STATA)之間的差異,研究三個(gè)軟件之中哪一個(gè)軟件可以得到更加精確的方差成分可信區(qū)間的估計(jì),為隨機(jī)效應(yīng)模型的參數(shù)估計(jì)方法的選擇提供參考和在實(shí)際的研究中選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析軟件
　　 方法
　　 第一,用SAS軟件中的RANNOR函數(shù)模擬產(chǎn)生病人(試驗(yàn)

5、組和對(duì)照組)的主要療效指標(biāo)的值,然后用SAS中的PROCPLAN過(guò)程把病人分別按照不同的設(shè)計(jì)隨機(jī)(區(qū)組隨機(jī))的分配各個(gè)中心。最后分別用四個(gè)模型進(jìn)行擬合估計(jì)和評(píng)價(jià)。以上四個(gè)模型都在SASPROCMIXED過(guò)程可以實(shí)現(xiàn),PROCMIXED過(guò)程我們采用限制最大似然估計(jì)法(REML)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)。第二,通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬7組不同設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)集,用SAS軟件MIXED模塊進(jìn)行方差成分估計(jì),分別用REML,法和Prior過(guò)程中的貝葉斯法估計(jì)。第二三,用S

6、AS軟件根據(jù)不同的參數(shù)值模擬產(chǎn)牛數(shù)據(jù)集.隨機(jī)模擬5000次,關(guān)于組間方差的95％的可信區(qū)間的估計(jì),分別從SAS軟件的PROCMIXED和S-PLUS軟件的LME和SATAT軟件的XTMIXED三個(gè)過(guò)程中估計(jì)得到,其中三個(gè)軟件的默認(rèn)設(shè)置都是用REML,估計(jì)方法。
　　 結(jié)果
　　 在多中心臨床試驗(yàn)中,幾種模型對(duì)治療效應(yīng)的估計(jì)的都是無(wú)偏的。偏差的絕對(duì)值在0.01到0.03之間,均方誤差(MSE)在0.001到0.003之間。

7、
　　 不同的設(shè)計(jì)中,REML法估計(jì)比Bayesian法估計(jì)更加接近真值,但Bayesian法對(duì)組間方差的區(qū)間估計(jì)更加精密。對(duì)于兩種方法而言,樣本和單位數(shù)量的增加,估計(jì)結(jié)果更加準(zhǔn)確。組內(nèi)方差的估計(jì),比組間方差的估計(jì)更準(zhǔn)確和精密。
　　 當(dāng)組間方差等于1.5時(shí),PROCMIXED過(guò)程不適合,我們可以用LME或者XTMIXED來(lái)進(jìn)行估計(jì)。當(dāng)相關(guān)系數(shù)很小時(shí),PROCMIXED和LME與XTMIXED的差別越明顯。此外,當(dāng)相關(guān)系

8、數(shù)很小時(shí),三個(gè)軟件的可信區(qū)間的寬度向更大的方向偏。
　　 結(jié)論
　　 多中心臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中,經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)分析方法,如固定效應(yīng)ANOVA模型簡(jiǎn)單易行,但是將中心效應(yīng)視為固定效應(yīng),無(wú)法分析哪些因素對(duì)因變量的變異程度有影響,提供的信息比較有限,結(jié)論不能廣泛推廣,而臨床試驗(yàn)的目的是要推廣到整個(gè)人群。隨機(jī)效應(yīng)模型充分的考慮了數(shù)據(jù)間的相關(guān)性問(wèn)題,并把中心效應(yīng)作為隨機(jī)效應(yīng)來(lái)處理,對(duì)研究因素可做出正確的估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)。
　　

9、關(guān)于隨機(jī)效應(yīng)模型的方差成分估計(jì)方法比較,在對(duì)小樣本不平衡結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),當(dāng)ICC為小或中等時(shí),REML估計(jì)比Bayesian估計(jì)的偏差和均方誤差要小,推薦使用.但是Bayesian法的區(qū)間估計(jì)比REML法的區(qū)間估計(jì)更加精密。
　　 當(dāng)今有很多的統(tǒng)計(jì)軟件可以來(lái)擬合隨機(jī)效應(yīng)模型,而且越來(lái)越的研究者在運(yùn)用這些軟件來(lái)擬合模型和參數(shù)估計(jì)。當(dāng)我們?cè)趯?duì)方差成分可信區(qū)間估計(jì)的時(shí)候,我們必須防止想當(dāng)然的使用軟件,要了解軟件的內(nèi)在使用的方法,然后選擇合適