四種五環(huán)三萜類衍生物的合成、表征及抗癌活性研究.pdf

1、五環(huán)三萜類化合物在自然界分布廣泛。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，具有五環(huán)三萜母核的化合物都具有較好的抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗HIV等藥理活性，并且顯示出了很好的保肝效果。但是由于五環(huán)三萜類化合物極性較小，生物利用率較低，使其在臨床應(yīng)用上受到限制。因此，我們分別以齊墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和積雪草酸為原料，利用拼合原理，通過(guò)一系列的結(jié)構(gòu)改造，增加極性、增強(qiáng)水溶性，以期得到抗癌活性好、毒性低、生物利用率高的五環(huán)三萜類衍生物。
　　本論文的研

2、究主要分為三部分:
　　第一部分:對(duì)四種五環(huán)三萜類化合物進(jìn)行了綜述，介紹了其藥理作用及在臨床上的應(yīng)用，并展望了五環(huán)三萜類化合物的發(fā)展前景。
　　第二部分:齊墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和積雪草酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成及表征。共合成了34種未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。
　　1.對(duì)齊墩果酸、熊果酸C-28位甲酯化，C-3位芐基保護(hù)，C-28位酯基還原，導(dǎo)入丁二酸連接片段，脫除芐基保護(hù)基，再分別與N-Boc保護(hù)的哌嗪、甲基哌嗪和

3、嗎啉偶聯(lián)，最后脫除哌嗪上的Boc保護(hù)基，得到18種齊墩果酸和熊果酸衍生物(OA-1～OA-7、OA-8(a～b); UA-1～UA-7、UA-8(a～b));
　　2.將齊墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和積雪草酸的C-3位用乙酰基保護(hù)，C-28位氯代后與乙醇酸縮合，然后分別與芐基保護(hù)的哌嗪和甲基哌嗪偶聯(lián)，最后脫除芐基保護(hù)基，得到20種五環(huán)三萜類衍生物(OA-9～OA-13、UA-9～UA-13、GA-9～GA-13、AA-9～A

4、A-13);
　　3.分別以齊墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和積雪草酸為原料，C-28位進(jìn)行甲酯化后，C-3位羥基與丁二酸連接片段連接，最后與甲基哌嗪偶聯(lián)，得到8種五環(huán)三萜衍生物(OA-14、OA-15、UA-14、UA-15、GA-14、GA-15、AA-14、AA-15);
　　利用IR、1H NMR、13C NMR等波譜技術(shù)對(duì)合成的34種新化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。
　　第三部分:對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了抗癌活性測(cè)試

5、。結(jié)果發(fā)現(xiàn):OA-4、OA-7、UA-4、UA-7, OA-8a、OA-8b, UA-8a, UA-8b, OA-13、UA-13、GA-13、AA-13、OA-15、UA-15、GA-15、AA-15對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)具有一定的抑制作用。OA-4、OA-7、UA-4、UA-7、OA-8a、OA-8b、UA-8a、UA-8b對(duì)宮頸癌細(xì)胞(Hela)和人肺腺癌細(xì)胞(A549)的抑制作用明顯優(yōu)于先導(dǎo)化合物，與陽(yáng)性對(duì)照物吉非替尼(G