晝夜節(jié)律生物鐘的數(shù)學(xué)建模及其運(yùn)行機(jī)制研究.pdf

1、從藍(lán)藻到人類，幾乎所有生物體的生理、代謝活動(dòng)和行為過程都表現(xiàn)出以24小時(shí)為周期的晝夜節(jié)律性.人們最熟悉的晝夜節(jié)律是每天的睡眠—覺醒節(jié)律.此外，人體的其它生理功能，如體溫、激素分泌和血壓等也均表現(xiàn)出穩(wěn)定的晝夜節(jié)律性變化.經(jīng)過長(zhǎng)期進(jìn)化，生物機(jī)體內(nèi)發(fā)育分化出一個(gè)特殊的器官—生物鐘，用來協(xié)調(diào)各種不同組織與器官的晝夜節(jié)律，使生物體適應(yīng)自然界的環(huán)境變化.晝夜節(jié)律的破壞將導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂甚至疾病，例如飛行引起的時(shí)差反應(yīng)、睡眠時(shí)相延遲綜合征、睡眠時(shí)相提

2、前綜合征、非24小時(shí)睡眠—覺醒模式、輪班制工作引起的睡眠障礙和心血管疾病等.由于生物鐘維持節(jié)律的分子機(jī)制沒有研究清楚，目前還不能對(duì)這些疾病進(jìn)行有效的治療.因此，在分子水平上研究晝夜節(jié)律的調(diào)控機(jī)制，已成為生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn).相關(guān)研究將有助于我們更好地認(rèn)識(shí)生命現(xiàn)象，揭示生物有機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的內(nèi)在機(jī)制，提高疾病的診治水平，具有重要的理論價(jià)值和臨床應(yīng)用價(jià)值. 隨著人類基因組計(jì)劃的完成和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷完善，我們已經(jīng)掌握了包括果蠅、小

3、鼠等模式生物和人類的所有遺傳信息的組成，因此從系統(tǒng)生物學(xué)的思路出發(fā)研究生物節(jié)律的產(chǎn)生機(jī)制已成為可能.目前已發(fā)現(xiàn)生物體內(nèi)存在眾多的時(shí)鐘基因和鐘控基因，時(shí)鐘基因的表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（如轉(zhuǎn)錄—翻譯反饋環(huán)路等）在晝夜節(jié)律的發(fā)生和維持中起著關(guān)鍵作用，另一方面，由于數(shù)學(xué)模型在整合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和分析耦合反饋環(huán)路組成的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，近年來數(shù)學(xué)模型在生物節(jié)律研究領(lǐng)域越來越受到人們的重視.一個(gè)好的數(shù)學(xué)模型不僅能幫助我們理解生物鐘的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，而且

4、可以預(yù)測(cè)新的行為以供實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證. 在本文中，對(duì)于晝夜節(jié)律研究中兩個(gè)最典型的模式生物—果蠅和哺乳動(dòng)物，基于從單細(xì)胞到多細(xì)胞的思路，我們用非線性動(dòng)力學(xué)有關(guān)知識(shí)分別對(duì)單細(xì)胞水平上的生物鐘產(chǎn)生機(jī)制和多細(xì)胞水平上的生物鐘同步化機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)且細(xì)致的研究，主要結(jié)果體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： 首先，我們研究了果蠅生物鐘中正反饋環(huán)路和負(fù)反饋環(huán)路的功能.為此，我們建立了一個(gè)新的果蠅生物鐘單細(xì)胞模型.該模型由per介導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán)路和clk介導(dǎo)

5、的正反饋環(huán)路構(gòu)成，整合了已有果蠅生物鐘分子機(jī)制的實(shí)驗(yàn)結(jié)果.我們發(fā)現(xiàn)在持續(xù)黑暗的條件下，模型呈現(xiàn)出接近24小時(shí)的晝夜節(jié)律振蕩；在光照—黑暗循環(huán)的條件下，模型保持精確24小時(shí)的節(jié)律振蕩，并能導(dǎo)引到外界環(huán)境周期.此外，模型還能模擬基因突變體的表型（如per01和clkJrk等）.這些結(jié)果都與實(shí)驗(yàn)觀察相吻合.果蠅生物鐘周期振蕩僅由負(fù)反饋即可完成，因?yàn)檎答伃h(huán)路失效的情況下，模型周期振蕩依然維持.通過參數(shù)敏感性分析，我們發(fā)現(xiàn)沒有正反饋環(huán)路時(shí)，果蠅

6、生物鐘關(guān)于負(fù)反饋環(huán)路中調(diào)控過程的魯棒性幾乎沒有變化，而關(guān)于原正反饋環(huán)路中調(diào)控過程的魯棒性大大降低了.由于正反饋環(huán)路還起著調(diào)控輸出的功能，我們的研究表明果蠅可能利用這種機(jī)制在穩(wěn)定核心生物鐘神經(jīng)元晝夜節(jié)律振蕩的同時(shí)，協(xié)調(diào)控制著機(jī)體其它組織和器官的晝夜節(jié)律行為.這些結(jié)果不僅可以幫助我們理解果蠅生物鐘的設(shè)計(jì)原理，也為我們理解更為復(fù)雜的生物體（如哺乳動(dòng)物和人類等）的生物鐘設(shè)計(jì)原理提供了可借鑒之處. 其次，我們研究了果蠅大腦中生物鐘的多細(xì)胞

7、同步化機(jī)制.這里，我們建立了兩個(gè)果蠅生物鐘多細(xì)胞模型： 第一個(gè)是間接耦合的果蠅生物鐘多細(xì)胞模型，它是基于生物鐘細(xì)胞內(nèi)部動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞間動(dòng)力學(xué)而建立的.我們發(fā)現(xiàn)這種間接耦合機(jī)制不僅能使耦合的異質(zhì)自激時(shí)鐘振子同步化，而且能使耦合的異質(zhì)衰減時(shí)鐘振子達(dá)到同步化.此外，24小時(shí)光照—黑暗循環(huán)能補(bǔ)償細(xì)胞間的耦合不足，即當(dāng)細(xì)胞間的耦合強(qiáng)度很弱時(shí)，來自環(huán)境中的公共周期信號(hào)能促使細(xì)胞群體達(dá)到同步化，同時(shí)使細(xì)胞群體與外界環(huán)境周期保持一致.我們的結(jié)果表

8、明間接耦合方式可能是果蠅生物鐘間一種潛在的同步化機(jī)制. 第二個(gè)是功能分組的果蠅生物鐘多細(xì)胞模型，它是根據(jù)果蠅大腦中生物鐘神經(jīng)元的解剖分布建立的.該模型由2個(gè)功能組分構(gòu)成：互相通信的外側(cè)神經(jīng)元子網(wǎng)絡(luò)（這部分神經(jīng)元是自激時(shí)鐘振子）和僅接收來自外側(cè)神經(jīng)元信號(hào)的背側(cè)神經(jīng)元子網(wǎng)絡(luò)（這部分神經(jīng)元是衰減時(shí)鐘振子）.通過模擬不同的實(shí)驗(yàn)條件，該模型不僅能模擬已知的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，而且預(yù)測(cè)了一些有趣的現(xiàn)象：（1）通過接收來自外側(cè)神經(jīng)元的信號(hào)，背側(cè)神經(jīng)元不

9、僅能獲得節(jié)律性而且能達(dá)到群體同步化；（2）細(xì)胞間通信對(duì)于這2個(gè)功能組中平均周期和平均振幅的影響是不同的；（3）通信過程中的時(shí)間延遲能有效促進(jìn)外側(cè)神經(jīng)元間的同步化；（4）在持續(xù)白晝的條件下，只有外側(cè)神經(jīng)元失去韻律性，而背側(cè)神經(jīng)元依然保持韻律振蕩.研究結(jié)果揭示了果蠅生物鐘神經(jīng)元之間的整合機(jī)制，進(jìn)一步幫助我們深入理解生物體的行為和生理節(jié)律. 最后，我們研究了細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)分子cAMP在哺乳動(dòng)物生物鐘中的作用.一般認(rèn)為哺乳動(dòng)物的生物鐘位

10、于下丘腦的視交叉上核（SCN）.而且，光線刺激產(chǎn)生信號(hào)，通過視網(wǎng)膜下丘腦束視覺通路將導(dǎo)引信息傳遞到SCN.最新實(shí)驗(yàn)表明，用細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄—翻譯反饋環(huán)路這樣的分子機(jī)制來描述哺乳動(dòng)物的生物鐘是不充分的.為此，基于生物實(shí)驗(yàn)我們構(gòu)造了一個(gè)既含有轉(zhuǎn)錄—翻譯反饋環(huán)路又含有細(xì)胞質(zhì)中信號(hào)分子cAMP介導(dǎo)的反饋環(huán)路的哺乳動(dòng)物生物鐘模型.模型研究表明：轉(zhuǎn)錄—翻譯反饋環(huán)路和cAMP反饋環(huán)路協(xié)作驅(qū)動(dòng)了哺乳動(dòng)物的晝夜節(jié)律振蕩.模型在持續(xù)黑暗條件下和光照—黑暗循環(huán)的條