L-選擇素交聯(lián)促進(jìn)白細(xì)胞內(nèi)炎癥因子CSF-1基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制研究.pdf

1、L-選擇素是選擇素家族的一員，組成性的表達(dá)在各種類(lèi)型的白細(xì)胞上，它能夠介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢和白細(xì)胞向炎癥部位的募集，從而在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用。L-選擇素不僅可以作為一個(gè)粘附分子起到捕獲白細(xì)胞的作用，還能作為一個(gè)信號(hào)分子在細(xì)胞粘附事件中發(fā)揮作用。L-選擇素與其單克隆抗體的結(jié)合，能引起細(xì)胞形態(tài)變化，細(xì)胞骨架重排，氧呼吸爆發(fā)，細(xì)胞內(nèi)IL-8以及TNFα基因的表達(dá)上調(diào)等。這些研究顯示L-選擇素交聯(lián)引起白細(xì)胞內(nèi)的不同信號(hào)途徑的活化過(guò)程可能與不

2、同激酶的活性和核轉(zhuǎn)錄因子的活化相關(guān)。 c-Abl激酶是一類(lèi)非受體酪氨酸激酶，對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有重要作用。c-Abl包含催化結(jié)構(gòu)域，脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域，SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。此外，在C端還包括核輸入和核輸出信號(hào)，F(xiàn)，G-肌動(dòng)蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域。哺乳動(dòng)物中c-Abl在核內(nèi)和胞質(zhì)中都有分布。核內(nèi)c-Abl具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，特別是在應(yīng)答細(xì)胞DNA損傷和凋亡時(shí)。 本文主要探討了c-Abl分子是否以及如何通過(guò)調(diào)節(jié)集落刺激因子-1(CSF-1

3、)基因的表達(dá)來(lái)參與由L-選擇素交聯(lián)起始的信號(hào)事件。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，過(guò)表達(dá)野生型而不是激酶突變型的c-Abl能夠增強(qiáng)由L-選擇素交聯(lián)引起的CSF-1基因的表達(dá)。用c-Abl激酶抑制劑處理活化前的細(xì)胞則降低了由c-Abl過(guò)表達(dá)引起的CSF-1基因的表達(dá)，說(shuō)明L-選擇素交聯(lián)引起的CSF-1基因的表達(dá)增強(qiáng)依賴(lài)于c-Abl的激酶活性。發(fā)現(xiàn)，L-選擇素交聯(lián)后可以引起c-Abl入核，并且核內(nèi)的c-Abl磷酸化c-Jun，進(jìn)而調(diào)節(jié)AP-1的活性。此后，活