IL-18信號上調(diào)CSF-1基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制研究.pdf

1、IL-18是IL-1家族的一個(gè)成員,是一種必不可少的強(qiáng)有力促炎因子,能夠促進(jìn)天然免疫和Th1、Th2-驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答。IL-18刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)因子能夠抗細(xì)菌真菌感染,抑制腫瘤生長。同時(shí)也參與許多慢性炎癥和自身免疫性疾病炎性反應(yīng)的放大過程,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、Ⅰ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等,加重炎性反應(yīng),對機(jī)體產(chǎn)生損傷。IL-18的多種生物學(xué)功能是通過它與細(xì)胞表面的IL-18受體(IL-18R)相互作用引

2、起的信號通路實(shí)現(xiàn)的,IL-18R屬于IL-1受體／Toll-like受體(TIR)超家族。在經(jīng)典的信號起始過程中,IL-18R形成正確構(gòu)象的異源二聚體,再與同源二聚化的接頭蛋白MyD88的TIR結(jié)構(gòu)域相互作用,進(jìn)而招募下游信號分子,最終活化NF—κB和絲裂原蛋白激酶(MLAPK),誘導(dǎo)促炎因子的表達(dá)。
　　 炎癥反應(yīng)中細(xì)胞分泌CSF-1,促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的增殖和激活,并可以促進(jìn)白細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附力,促進(jìn)炎性反應(yīng),還可以通

3、過刺激產(chǎn)生一些細(xì)胞因子和生長因子來調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。CSF-1在動(dòng)脈粥樣硬化等多種免疫疾病的致病機(jī)制中有重要作用,可以作為炎癥和疾病的有效標(biāo)志。分析人CSF-1啟動(dòng)子的調(diào)控序列,發(fā)現(xiàn)這段序列上存在NF—κ B、AP-1、Sp-1等潛在的順式調(diào)控元件,這些元件可能參與調(diào)節(jié)CSF-1的基因轉(zhuǎn)錄。
　　 本實(shí)驗(yàn)之前的研究表明,在炎癥反應(yīng)初期,被激活的白細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生促炎因子CSF-1,所以我們選擇CSF-1基因的表達(dá)作為研究靶點(diǎn),研究IL-1

4、8是否通過對CSF-1表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)其促炎功能,以及IL-18調(diào)控CSF-1表達(dá)的機(jī)制。我們的工作證明IL-18能夠上調(diào)CSF—1的啟動(dòng)子活性及其蛋白表達(dá),其信號機(jī)制是IL-18通過MyD88依賴的信號途徑來激活轉(zhuǎn)錄因子NF—κB,推測NF-κB與CSF-1啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合,從而調(diào)節(jié)CSF-1的基因轉(zhuǎn)錄。我們的工作進(jìn)一步探討了IL-18的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,幫助深入理解IL-18引起生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制,可以找到信號途徑中的關(guān)鍵位點(diǎn),以期為疾病